曹現(xiàn)嶺 孫振高

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期女性最常見的一種復(fù)雜的生殖內(nèi)分泌紊亂性疾病，世界范圍內(nèi)PCOS在生育期女性中的發(fā)病率在5%-27%[1-2]，PCOS以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)無排卵或稀發(fā)排卵、卵巢多囊樣改變等為特征[3]。PCOS常與代謝異常有關(guān)，如血脂異常、胰島素抵抗、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，DM)和代謝綜合征等，進(jìn)而可以導(dǎo)致PCOS女性患不孕癥和肥胖的風(fēng)險增加，并可能最終發(fā)生心血管疾病等嚴(yán)重影響女性生活質(zhì)量的疾病[4]。

在激素水平方面，PCOS可以使黃體生成素(luteinizing，LH)水平升高，而卵泡刺激素(follicule-stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平正常或者輕微下降，還可導(dǎo)致高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)和高胰島素血癥，但是研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的皮質(zhì)醇、催乳素(prolactin，PRL)、甲狀腺刺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)、甲狀腺素(T4)和游離甲狀腺素(FT4)等的水平多在正常范圍內(nèi)[5]。明顯的甲狀腺功能減退被發(fā)現(xiàn)與血脂改變和胰島素不敏感有關(guān)，相似地，亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)也有類似的改變，SCH以TSH水平升高和游離甲狀腺素水平正常為特征，沒有甲狀腺功能減退的癥狀或體征，但是SCH比甲狀腺功能減退的發(fā)病率更高[6]。

此外有報道稱SCH中也有與PCOS相似的卵巢體積的囊性改變并且發(fā)現(xiàn)SCH在PCOS患者中的發(fā)病率較一般人群明顯升高[7]。調(diào)查顯示PCOS患者中的SCH發(fā)病率在10%～25%之間，高于普通人群中SCH的發(fā)病率[8]，提示二者之間可能存在某種聯(lián)系。諸多研究還發(fā)現(xiàn)SCH與血糖水平下降，性激素結(jié)合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)水平升高、高脂血癥、血清總膽固醇(total cholestero，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL)和甘油三酯(TG)水平升高等代謝異常有關(guān)，研究還發(fā)現(xiàn)SCH與普通人群中的體重增加和胰島素抵抗存在相關(guān)性[9-10]。但是，目前為止還沒有足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明普通人群中的SCH需要積極的臨床干預(yù)治療[11]，當(dāng)前的建議是如果TSH值超過4 mIU/L，準(zhǔn)備妊娠的不孕女性患者應(yīng)該積極接受臨床治療[12]。總之，PCOS和SCH都是內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，但SCH與PCOS患者內(nèi)分泌代謝紊亂的關(guān)系尚不明確，二者是否存在相互作用及其作用機(jī)制尚待研究。因PCOS嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量且PCOS女性大多處于對生育要求較高的育齡期，對于SCH是否加重PCOS患者的某些特征或者參與PCOS的發(fā)生發(fā)展仍需更多的循證醫(yī)學(xué)的實驗研究。深入研究二者的相互作用意義深遠(yuǎn)，隨著近年來PCOS患者中SCH發(fā)病率的不斷升高，有許多研究試圖揭開二者的相互關(guān)系以便更好地指導(dǎo)PCOS患者診治與妊娠?，F(xiàn)就近幾年SCH與PCOS的相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期理順二者的關(guān)系及其機(jī)制，更好地為患者提供針對性的診治與建議。

一、SCH對PCOS代謝的影響

1. SCH對PCOS血脂水平的影響：血脂代謝異常也是PCOS的常見特征之一，并可能導(dǎo)致PCOS患者患心血管疾病的遠(yuǎn)期風(fēng)險升高，對PCOS患者的健康具有深遠(yuǎn)的影響。在一項關(guān)于SCH與PCOS相關(guān)性的系統(tǒng)評價和meta分析中發(fā)現(xiàn)PCOS伴SCH組與單純PCOS對照組相比低密度脂蛋白水平無統(tǒng)計學(xué)差異[平均差 5.75 mg/dL，95%CI(2.41,13.91)mg/dL]，但高密度脂蛋白水平顯著降低[平均差-3.92 mg/dL，95%CI(-6.56,-1.29)mg/dL]，并發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平升高[平均差26.91 mg/dL，95%CI(-3.79,50.02)mg/dL[13]。根據(jù)研究結(jié)果，SCH和PCOS共同存在時雖然會導(dǎo)致血脂的輕度改變，但這種差異并不具有顯著臨床意義。與之相反的是Yu等人發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白的水平顯示出顯著差別[14]。迄今為止的研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺激素不但能促進(jìn)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性并且還能上調(diào)LDL受體基因，因此SCH引起的HMG-CoA還原酶活性的降低可能是導(dǎo)致總膽固醇和低密度脂蛋白水平的改變的原因[15]，而補(bǔ)充甲狀腺激素可以改善血脂異常的情況。目前尚不清楚這些血脂異常對心血管疾病的發(fā)病率的遠(yuǎn)期影響如何，因為現(xiàn)在關(guān)于PCOS對心血管疾病的影響也未達(dá)成共識[13]，雖然目前的研究結(jié)果顯示PCOS伴SCH組的心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險較高但尚未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)差異[14]。當(dāng)前，許多研究結(jié)果仍存在矛盾，meta分析因研究數(shù)量的限制使其結(jié)論亦缺乏較強(qiáng)的說服力，今后還需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行實驗驗證，主要關(guān)注PCOS伴SCH的患者中的血脂異常的遠(yuǎn)期危害。

2. SCH對PCOS胰島素抵抗的影響:胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)被認(rèn)為是PCOS病理生理學(xué)中的一個關(guān)鍵因素，IR可導(dǎo)致患者的生殖和代謝系統(tǒng)紊亂，據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)約40%的PCOS患者存在IR，這是由β細(xì)胞功能障礙引起的，反過來會導(dǎo)致胰島素對葡萄糖負(fù)荷如食物攝入的第一階段反應(yīng)不足，并隨后出現(xiàn)餐后高血糖癥[16]，而長期高水平的胰島素如高胰島素血癥則會損害胰島素的敏感性即IR，從而導(dǎo)致β細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生。

IR作為PCOS患者的常見特征之一，一直都是研究SCH對PCOS影響的熱點問題。一項研究在對比 PCOS伴SCH的患者組和甲狀腺功能正常的PCOS對照組的120分鐘口服糖耐量測試(oral glucose tolerance test，OGTT)時發(fā)現(xiàn)OGTT結(jié)果在PCOS伴SCH組和對照組中具有統(tǒng)計學(xué)差異，間接證明SCH對PCOS患者的HOMA-IR具有一定的影響，而兩組間的BMI水平無統(tǒng)計學(xué)差異[17]，因此在排除了肥胖對IR的影響后更能證明SCH對PCOS患者的IR具有一定的影響，但目前還缺乏關(guān)于其具體作用機(jī)制的相關(guān)研究。同時Bedaiwy等人發(fā)現(xiàn)空腹血糖水平(fasting blood glucose，F(xiàn)PG)及IR與SCH患者的年齡和BIM無關(guān)[18]，提示SCH對PCOS患者的IR有影響但具體的作用機(jī)制尚不明確。也有部分研究者發(fā)現(xiàn)SCH與PCOS患者的IR并無相關(guān)性[19-20]。目前大部分的觀點是SCH對PCOS患者的IR是有相互作用的，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)IR可能通過某種機(jī)制，導(dǎo)致脫碘酶-2的活性下降，進(jìn)而導(dǎo)致T3水平下降，并使TSH水平升高[21]，推測這可能是導(dǎo)致PCOS患者血清中TSH 水平升高的原因之一。前期有試驗證實SCH患者的IR增加是由于骨骼肌和脂肪組織中存在的葡萄糖-4胰島素受體的易位損傷，從而導(dǎo)致骨骼肌和脂肪組織中攝取的葡萄糖對胰島素抵抗[22]，此外還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PCOS患者的血脂異常也與IR有一定的關(guān)系[23]，推測SCH可能通過改變PCOS患者的血脂水平加重PCOS患者的IR?？偟膩碚f目前發(fā)現(xiàn)SCH能夠加重PCOS患者IR，但是關(guān)于其具體的作用機(jī)制還不明確，因此患有多囊卵巢綜合癥和亞臨床甲狀腺功能減退癥的婦女應(yīng)該積極評估血脂異常和胰島素抵抗的狀況。

3.SCH對PCOS 患者糖尿病的影響：PCOS患者通常會有高胰島素血癥，而高胰島素血癥患者容易出現(xiàn)糖尿病(diabetes mellitus，DM)及心腦血管疾病的癥狀，前期研究發(fā)現(xiàn)SCH也是導(dǎo)致葡萄糖代謝障礙的因素之一，SCH對PCOS患者的IR有著顯著的影響，也會在一定程度上增加PCOS患者的DM患病風(fēng)險。因此研究SCH與PCOS患者DM的效應(yīng)關(guān)系可能有助于控制PCOS患者的血糖水平，降低PCOS患者的遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，提高患者的生存質(zhì)量。有實驗發(fā)現(xiàn)PCOS伴SCH的患者組的空腹血糖水平與對照組相比顯著升高，患2型糖尿病的幾率也更高[24-25]，因此推薦對于患有SCH的PCOS患者常規(guī)應(yīng)用二甲雙胍可能達(dá)到較好的臨床效果。同時，Rotondi等研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療SCH患者后，血清TSH水平明顯降低，并且其作用與劑量無關(guān)，提示SCH可能與PCOS患者的高血糖有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)有以下幾種機(jī)制可以用來解釋這種作用(1)通過改變TSH受體的親和力或者數(shù)量；(2)通過中樞多巴胺能的效應(yīng)；(3)通過二甲雙胍和TSH之間的相互作用[26]。提示在今后的臨床實踐中針對PCOS伴SCH的患者常規(guī)應(yīng)用二甲雙胍可能會有雙向良性調(diào)節(jié)的作用。

二、SCH對PCOS患者肥胖的影響

肥胖是PCOS的常見特征，PCOS患者的肥胖率約為50%[27]，先前研究已經(jīng)證實SCH能夠?qū)е麦w重增加[8]。雖然最近的一項研究顯示，SCH不會增加肥胖育齡女性患PCOS的風(fēng)險[26]。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)TSH水平與肥胖的PCOS受試者胰島素抵抗和高胰島素血癥密切相關(guān)[28]。還有研究者實驗發(fā)現(xiàn)SCH對PCOS患者的影響可能是通過對肥胖的影響而間接發(fā)揮作用，過胖的體重可能增加了PCOS和SCH相互之間的作用效應(yīng)[29]，有學(xué)者建議關(guān)于肥胖的PCOS青年女性的初期診治中應(yīng)注意監(jiān)測SCH[30]。Reinehr等人回顧性分析顯示PCOS伴SCH的育齡女性的體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index，BMI)與TSH的濃度呈正相關(guān)[31]，提示SCH可能與PCOS中的高BMI有關(guān)。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PCOS也可能通過某種機(jī)制反過來導(dǎo)致SCH，并推測其機(jī)制可能是與肥胖和高BMI有關(guān)[21]。但是目前還不清楚SCH如何影響PCOS患者的體重及BMI，同樣對于PCOS是否導(dǎo)致SCH也有待深入研究，但是肥胖被發(fā)現(xiàn)與二者的發(fā)病率都有一定關(guān)系。目前還不能確定SCH對PCOS患者體重的影響機(jī)制，下一步可以進(jìn)行更多的實驗研究證實二者之間的相互作用機(jī)制，以便更好地進(jìn)行肥胖PCOS患者的體重管理與臨床用藥指導(dǎo)。

三、SCH對PCOS相關(guān)激素水平的影響

1.SCH對PCOS睪酮水平的影響：PCOS患者血清睪酮(testosterone，T)水平升高，并可能導(dǎo)致高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)。HA即血中雄激素的水平升高被認(rèn)為是 PCOS的核心病理生理特征之一，并且研究顯示過高的睪酮水平對PCOS患者的卵泡發(fā)育有抑制作用[17]，HA也是作為診斷PCOS的必要條件之一。因此許多學(xué)者探討了SCH對PCOS患者HA的影響，但結(jié)果不盡相同。鑒于此，一項meta分析比較了PCOS伴SCH組與甲狀腺功能正常的PCOS組的T水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異[13]。Rotondi等人研究也同樣發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常的1 379例PCOS患者和266例PCOS伴SCH的患者的總T濃度相似(P=0.626)，而甲狀腺功能正常的754例PCOS和96例PCOS伴SCH的患者的游離睪酮(free testosterone，F(xiàn)T)水平亦無統(tǒng)計學(xué)差異[26]。因此推測SCH對PCOS患者的T水平影響較小，但由于各實驗組間的異質(zhì)性較高，故其結(jié)果仍有可能出現(xiàn)誤差，今后還需更多的臨床實驗來證明SCH是否會對PCOS患者的血清T水平產(chǎn)生不利影響。

2.SCH對PCOS患者LH/FSH的影響：PCOS患者血清LH/FSH的比值通常大于2，這也是PCOS的內(nèi)分泌特征之一，雖然不作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是在日常的臨床實踐中LH/FSH的比值也是許多臨床醫(yī)生關(guān)注的重要方面。有許多研究顯示計算PCOS伴SCH的患者和甲狀腺功能正常的PCOS患者的血清LH/FSH比值時，無論是LH、FSH還是LH/FSH都沒有統(tǒng)計學(xué)差異[23,32-33]，提示SCH可能對PCOS患者的LH和FSH并沒有顯著的影響關(guān)系，但是由于研究數(shù)量和樣本量的限制，對于此結(jié)果也應(yīng)進(jìn)行后續(xù)的實驗驗證。

3. SCH對PCOS其他激素水平的影響：還有學(xué)者研究了SCH對PCOS患者PRL及性激素結(jié)合蛋白(sex hormone binding globulin，SHGB)的影響，盡管結(jié)論不統(tǒng)一[32-34]，但是大部分研究并沒有發(fā)現(xiàn)PCOS伴SCH的患者組與單純PCOS對照組相比結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異。所以可能預(yù)示SCH對PCOS的影響也不是通過改變PRL與SHGB來實現(xiàn)的，因此可以將研究重點轉(zhuǎn)移到其他影響較大的方面。

四、總結(jié)

綜上，SCH與PCOS的關(guān)系尚未完全明確，但多數(shù)研究證實PCOS伴SCH患者的TC、TG和空腹血糖濃度水平均高于甲狀腺功能正常的PCOS患者，而高密度脂蛋白水平顯著降低，提示SCH可能會加重PCOS患者的脂類和碳水化合物的代謝異常，但是目前還需要長期的研究來確定這些代謝異常所帶來的遠(yuǎn)期臨床危害。目前研究證實接受輔助生殖技術(shù)的PCOS伴SCH婦女在接受左旋甲狀腺素替代治療后可以明顯改善其臨床妊娠結(jié)局，提高活產(chǎn)率并能降低流產(chǎn)率[35]，此外，還有研究發(fā)現(xiàn)PCOS伴SCH的患者對枸櫞酸克羅米粉(CC)誘導(dǎo)排卵的治療反應(yīng)可能較差[33]，因此對于育齡期尤其是有生育要求的PCOS伴SCH患者的早期診治是必需的，需要明確的是不僅SCH能夠?qū)COS患者的臨床表現(xiàn)產(chǎn)生影響，包括自身免疫性甲狀腺炎等甲狀腺疾病也被發(fā)現(xiàn)在PCOS患者中的發(fā)病率高于普通人群[36,28]。同樣重要的是，鑒于目前SCH的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，對于PCOS診斷前的SCH排除標(biāo)準(zhǔn)尚需更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)制定[37]，2017年的一項meta分析認(rèn)為將PCOS的SCH中的TSH閾值設(shè)定為2.5 mU/L最合適[38]。根據(jù)目前的研究結(jié)果來看仍沒有直接證據(jù)支持應(yīng)該積極治療PCOS中的SCH[39]。目前實驗結(jié)果仍存在爭議，今后還需規(guī)范診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行更多更大樣本的實驗以驗證SCH與PCOS的臨床相關(guān)性，以更好地指導(dǎo)PCOS患者的診治。