宋偉，李光輝

(首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院圍產(chǎn)醫(yī)學部，北京 100026)

妊娠期高血壓疾病(hypertension disorder in pregnancy，HDP)是一種嚴重威脅孕產(chǎn)婦及圍生兒生命安全的產(chǎn)科并發(fā)癥，占2017中國孕產(chǎn)婦死亡原因的10.4%[1]。亞臨床炎癥反應(yīng)是影響HDP的關(guān)鍵病理生理過程[2]，具體包括胎-母交界面局部的異常炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)細胞活化、凋亡、血管內(nèi)皮損傷等過程，影響滋養(yǎng)細胞的侵襲及血管重構(gòu)，導(dǎo)致胎盤發(fā)育不良及缺血缺氧；胎盤缺血缺氧加重局部炎癥反應(yīng)，大量的促炎因子釋放入血，繼而導(dǎo)致全身小動脈痙攣，同時缺血缺氧程度進一步加重；促炎因子及生物活性物質(zhì)導(dǎo)致血管內(nèi)炎癥反應(yīng)、血管痙攣、血管內(nèi)皮細胞損傷，HDP患者肝、腎等重要臟器功能損傷加重[3-6]。肥胖是HDP的獨立危險因素[7]，中國肥胖孕婦中HDP發(fā)生率高達16.9%[8]。受肥胖的影響，機體激素水平、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷、內(nèi)臟脂肪分布等均異于正常體重人群，誘發(fā)高血壓[9]，但具體機制尚不明確。

人體大多數(shù)微生物群體寄居于腸道，稱為腸道菌群，參與食物的降解、代謝，其代謝產(chǎn)物及相互作用構(gòu)成了腸道微生態(tài)[10]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)腸道菌群紊亂與高血壓、肥胖、胰島素抵抗等代謝綜合征密切相關(guān)[11]。尤其受到妊娠的影響，腸道微生態(tài)的穩(wěn)態(tài)更易被破壞，進而導(dǎo)致機體短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)水平變化，影響宿主的正常代謝[12]?，F(xiàn)對肥胖、腸道菌群紊亂、SCFA的相互關(guān)系以及SCFA的生理調(diào)控作用進行綜述。

1 肥胖、腸道菌群紊亂影響機體SCFA水平

針對飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與腸道菌群紊亂互為因果[13]。正常成人腸道內(nèi)厚壁菌門是擬桿菌門的10.9倍(厚壁菌門/擬桿菌門為10.9)[14]。異常的厚壁菌門/擬桿菌門比例、伴有菌群多樣性的喪失，提示腸道菌群紊亂[15]。非妊娠的肥胖人群中，厚壁菌門占優(yōu)勢，而擬桿菌門處于絕對劣勢，腸道菌群多樣性喪失，出現(xiàn)典型的菌群紊亂[16]。雖然肥胖與腸道菌群紊亂互為因果，但是兩者間的主導(dǎo)地位尚不清晰。肥胖與妊娠協(xié)同作用亦可導(dǎo)致腸道菌群穩(wěn)態(tài)失衡。關(guān)于妊娠期的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖孕婦腸道菌群厚壁菌門處于劣勢，而擬桿菌門占據(jù)相對優(yōu)勢，同時伴有菌群種類的減少[17-18]，這也是腸道菌群紊亂的一種表現(xiàn)。腸道菌群紊亂則直接影響宿主體內(nèi)的SCFA水平[19]。

腸道內(nèi)絕大部分的SFCA由擬桿菌門(如優(yōu)桿菌屬、梭菌屬)在結(jié)腸內(nèi)利用低聚糖、非淀粉多糖、抗性淀粉等未消化碳水化合物發(fā)酵產(chǎn)生，是6種含有1～6個碳原子的有機脂肪酸的統(tǒng)稱，主要包括乙酸、丙酸及丁酸，三者占SCFA總量的80%[20-21]。SCFA產(chǎn)生過程較為復(fù)雜，丙酮酸經(jīng)乙酰輔酶A或Wood-Ljungdahl途徑分解成乙酸；經(jīng)由C1-body途徑或一氧化碳途徑合成乙酸；琥珀酸轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A的過程中產(chǎn)生丙酸；經(jīng)過丁酸酶、磷酸丁酸轉(zhuǎn)移酶、丁酰輔酶A∶乙酰輔酶A轉(zhuǎn)換酶的作用，丁酰輔酶A可以轉(zhuǎn)換為丁酸；乳酸和乙酸可以合成丙酸及丁酸[22]。SCFA經(jīng)小腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸吸收后依次進入腸系膜上動脈、門靜脈系統(tǒng)，經(jīng)肝臟后進入體循環(huán)[23]。SCFA通過與G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors，GPRs)相互結(jié)合傳遞生物化學信號，在各種生理過程中起關(guān)鍵調(diào)控作用[24]。GPRs由眾多成員組成，其共同特征為七次跨膜α螺旋結(jié)構(gòu)，與SCFA特異性結(jié)合的GPRs主要包括GPR43(非酯化脂肪酸受體2)、GPR41(非酯化脂肪酸受體3)、嗅覺受體51E2[25]。GPR43及GPR41在人體多種細胞中廣泛表達，如上皮細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等，對乙酸、丙酸、丁酸均敏感；嗅覺受體51E2除在前列腺、氣道平滑肌等器官組織表達外，在胎盤組織也呈高表達，甚至強于氣道平滑肌細胞及結(jié)腸上皮細胞，并對乙酸、丙酸敏感[25]。這些GPRs在不同細胞中的表達水平差異可能受腸道菌群的調(diào)控，但缺乏直接證據(jù)。SCFA在維持腸道穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮重要作用，并具有調(diào)節(jié)機體炎癥反應(yīng)程度、能量攝入及代謝、血管收縮及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)等生理功能。機體SCFA水平改變可能影響其發(fā)揮正常的生理功能，進而導(dǎo)致HDP，并加重HDP的病理生理過程。

2 SCFA的生理功能及其失衡對HDP的影響

在高血壓模型小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)紊亂伴有菌群多樣性喪失，尤其是產(chǎn)生SCFA(乙酸、丁酸)的菌群數(shù)量減少，而產(chǎn)乳酸菌群增加，這種現(xiàn)象在小樣本的人群中得到了驗證[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，與給予正常纖維素(47.6%)未添加乙酸飲食的小鼠相比，給予高纖維素(72.7%)并添加乙酸飲食的小鼠收縮壓及舒張壓均有所降低[27]。一項針對肥胖孕婦開展的研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)丁酸細菌及丁酸產(chǎn)量降低，且與宿主血壓及體質(zhì)指數(shù)呈負相關(guān)[28]?；谏鲜鲅芯空J為，機體SCFA水平的變化在HDP的病理生理過程中發(fā)揮一定作用，但具體機制尚不明確，可能與SCFA在炎癥反應(yīng)、能量代謝以及血壓等方面的調(diào)控作用相關(guān)。

2.1過度炎癥反應(yīng)加重HDP的病理生理過程 SCFA在炎癥反應(yīng)過程中起關(guān)鍵的調(diào)控作用[29]。增加食物內(nèi)的膳食纖維或全麥類飲食雖然不能改善機體胰島素敏感性、降低胰島素抵抗程度，但能提高腸道及血清SCFA水平，同時降低炎癥反應(yīng)程度[30]。多項研究闡明了SCFA對炎癥反應(yīng)的抑制作用及可能的調(diào)控機制。

首先，SCFA通過與GPRs特異性結(jié)合調(diào)節(jié)免疫細胞的分化與趨化、抑制促炎因子的釋放，調(diào)控機體的炎癥反應(yīng)。Maslowski等[31]研究發(fā)現(xiàn)，GPR43基因敲除小鼠出現(xiàn)結(jié)腸炎、關(guān)節(jié)炎及哮喘進行性加重現(xiàn)象，同時伴有炎癥因子、免疫細胞活化水平升高，在無菌小鼠中也出現(xiàn)相同的表現(xiàn)。當給予小鼠高纖維素食物后，其氣道分泌物中GPR43的表達上調(diào)，同時血清中促炎因子均顯著降低[32]。GPR43在免疫細胞中呈高表達，尤其是在調(diào)節(jié)性T淋巴細胞及中性粒細胞中，當GPR43與SCFA特異性結(jié)合后能夠抑制免疫細胞中組蛋白脫乙酰氨基酶的表達及功能[33]。補充SCFA能提高流行性感冒小鼠細胞毒性T淋巴細胞的活性，緩解炎癥反應(yīng)[34]。SCFA能夠抑制輔助T淋巴細胞向抗炎癥反應(yīng)表型的分化[35]，同時抑制中性粒細胞釋放促炎因子[36]。炎癥反應(yīng)發(fā)生時，SCFA能夠刺激中性粒細胞的募集，并調(diào)控氧自由基及細胞吞噬作用[37]。SCFA通過誘導(dǎo)巨噬細胞向M2型分化，減輕結(jié)腸局部的炎癥反應(yīng)[38]，還能夠降低因過敏導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性及炎癥反應(yīng)[39]。SCFA通過活化促分裂原活化的蛋白激酶14和胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路，釋放趨化因子[40]，抑制前列腺素E2、單核細胞趨化蛋白-1、白細胞介素(interleukin,IL)-10等促炎因子及血管活血物質(zhì)的釋放[41]。此外，丁酸能夠抑制IL-2及γ干擾素的生成，乙酸和丙酸增加γ干擾素、IL-10的生成，并部分抑制丁酸對IL-2的調(diào)控作用[36]；牛的胎盤中，丙酸水平與促炎因子的釋放呈負相關(guān)[42]。以上證據(jù)表明，SCFA通過與GPRs結(jié)合，尤其是調(diào)控并激活GPR43，抑制機體的炎癥反應(yīng)。

其次，SCFA能夠抑制脂多糖經(jīng)腸道吸收入血，并阻斷Toll樣受體4信號通路，抑制促炎因子的釋放。腸道中G-細菌細胞壁富含脂多糖，妊娠期間腸道微生態(tài)失衡，腸道內(nèi)滲透壓改變、上皮細胞通透性增加，腸道上皮細胞的屏障功能減弱，導(dǎo)致大量脂多糖進入宿主循環(huán)系統(tǒng)[43]。脂多糖能夠激活巨噬細胞及其他細胞細胞膜上的Toll樣受體4信號通路[44]，通過募集下游蛋白，如髓樣分化因子88及其配體樣蛋白(Toll/IL-1受體相關(guān)蛋白/髓樣分化因子88連接蛋白)，增強炎癥反應(yīng)；并依次激活I(lǐng)L受體相關(guān)激酶、腫瘤壞死因子受體相關(guān)分子6、轉(zhuǎn)化生長因子激酶1、c-Jun氨基端激酶和核因子κB抑制劑激酶配體；核因子κB抑制劑激酶配體與核因子κB抑制劑激酶/核因子κB抑制蛋白/核因子κB結(jié)合，維持未激活狀態(tài)，繼而被蛋白酶水解，導(dǎo)致核因子κB進入細胞核，刺激靶細胞迅速釋放促炎因子，包括IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23、腫瘤壞死因子-α等[45]。腸道菌群紊亂及上皮細胞屏障功能減弱可導(dǎo)致脂多糖、促炎因子等腸道菌群代謝副產(chǎn)物大量進入母體循環(huán)系統(tǒng)，引起低強度的亞臨床炎癥反應(yīng)[46]。丁酸不僅為結(jié)腸上皮細胞提供能量以維持細胞正常功能，同時穩(wěn)定菌群特異性轉(zhuǎn)化因子、恢復(fù)腸腔內(nèi)的厭氧狀態(tài)、維護腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，還能夠上調(diào)上皮細胞間隙中結(jié)合蛋白的表達、黏蛋白的分泌，維持腸道上皮細胞的屏障功能，減少進入宿主循環(huán)系統(tǒng)的脂多糖[47-48]。此外，有學者認為，丁酸、丙酸能夠通過升高前列腺素E2的表達抑制腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生，并下調(diào)核因子κB的活化進而阻斷Toll樣受體4信號通路，以抑制炎癥反應(yīng)[49]。

因此，肥胖/腸道菌群紊亂的相互作用影響宿主SCFA的正常水平，可導(dǎo)致機體過度的炎癥反應(yīng)。值得注意的是，HDP患者血清中促炎因子水平升高[50]，伴有Toll樣受體信號通路激活[51]，這與脂多糖導(dǎo)致的亞臨床型炎癥反應(yīng)基本一致。同時，由于腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，宿主血清中脂多糖、支鏈氨基酸和芳香族氨基酸水平升高，導(dǎo)致胰島素抵抗[20]。亞臨床炎癥反應(yīng)與胰島素抵抗呈正相關(guān)[52]，兩者協(xié)同作用，形成了向HDP發(fā)展的標志性途徑[53]。在胎盤形成過程中，胎母交界面的異常炎癥反應(yīng)導(dǎo)致滋養(yǎng)細胞的侵襲能力和成血管功能障礙，胎盤局部的缺血缺氧導(dǎo)致促炎因子和生物活性物質(zhì)的釋放，符合HDP發(fā)病機制中經(jīng)典的“胎盤淺著床”學說。同時，機體過度的炎癥反應(yīng)會進一步增加血管內(nèi)皮及臟器損傷，導(dǎo)致血壓升高、蛋白尿、水腫、肝腎及其他臟器功能損傷。總之，機體正常的SCFA水平對妊娠期的炎癥反應(yīng)具有一定調(diào)控作用，這種平衡被破壞時，過度的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致胎盤功能障礙，并加重HDP的病理生理過程。

2.2宿主能量攝入/代謝異常增加HDP的發(fā)病風險 如前文所述，孕前肥胖是HDP的獨立危險因素。此外，孕婦的孕前體質(zhì)指數(shù)越高，孕期增重越難以控制[54]，而過度的孕期增重與HDP密切相關(guān)[55]。SCFA是調(diào)控宿主體重的決定性因素，在能量代謝過程中起重要調(diào)節(jié)作用，不僅能夠通過多種機制控制食欲、限制總體能量的攝取，還能改善胰島素抵抗，減少脂肪的堆積[56]，利于調(diào)控女性孕前體質(zhì)指數(shù)及維持孕期增重在正常水平。

在小鼠的飲食中添加姜粉，能夠有效刺激腸道菌群產(chǎn)生更多的SCFA，進而控制體重的過度增長[57]。研究者在回腸及結(jié)腸上皮致密層中發(fā)現(xiàn)了一種腸內(nèi)分泌L細胞，SCFA能夠刺激L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1及多肽YY[58]。胰高血糖素樣肽-1及多肽YY均可在下丘腦弓狀核位置抑制神經(jīng)肽Y，并激活阿黑皮素原神經(jīng)元調(diào)控食欲[59]。胰高血糖素樣肽-1還能夠抑制胃排空感及胃酸分泌調(diào)控食欲[60]。SCFA-GPR41能夠調(diào)節(jié)瘦素的分泌，進而限制機體能量的攝入[61]。給予肥胖小鼠口服補充SCFA或高纖維素食物后，SCFA水平升高導(dǎo)致脂肪氧化及能量消耗增加，能夠達到減輕胰島素抵抗的效果[62]，在針對人群的研究中也得到了相同的結(jié)論[63]。另外，SCFA還能通過調(diào)節(jié)能量和脂肪的代謝減輕胰島素抵抗。丁酸誘導(dǎo)過氧化物酶體增殖物激活受體γ協(xié)同激活因子-1α的活性，以提高線粒體中棕色脂肪的氧化活性，加快能量代謝過程[64]。乙酸和丙酸能夠抑制細胞內(nèi)脂肪的分解，丙酸能夠增強脂蛋白脂肪酶介導(dǎo)的三酰甘油的回收并增加脂肪組織的脂溶性，兩者協(xié)同作用減輕脂質(zhì)負荷及異位堆積的脂肪組織，進而增加胰島素敏感性[56]，但具體機制尚不明確。

妊娠與孕前肥胖均可影響腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，進而導(dǎo)致宿主體內(nèi)SCFA水平異常。而異常的SCFA水平對機體能量攝入、代謝及胰島素抵抗均存在負面影響，導(dǎo)致宿主的孕前體重較高及孕期增重過度，進而增加HDP的發(fā)病風險。

2.3RAAS/血管收縮調(diào)節(jié)功能紊亂直接影響機體的血壓水平 腸道微生態(tài)是維持機體生理功能穩(wěn)態(tài)的主體，SCFA可能通過調(diào)節(jié)RAAS及血管收縮影響宿主血壓的變化，但目前針對SCFA直接調(diào)控血壓機制的研究相對較少。GPR41表達于包括大動脈及阻力血管在內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞上[65]。GPR41的活化能夠?qū)е录毎麅?nèi)鈣活化、促分裂原活化的蛋白激酶3/胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和促分裂原活化的蛋白激酶1/胞外信號調(diào)節(jié)激酶2的磷酸化，抑制細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的積累[66]，改善大動脈順應(yīng)性，并降低外周阻力，導(dǎo)致血壓下降。野生型小鼠中，丙酸-GPR41能夠誘導(dǎo)血管舒張，出現(xiàn)急性低血壓[67]。研究發(fā)現(xiàn)，與野生型小鼠相比，GPR41基因敲除的小鼠收縮壓升高，而舒張壓無明顯變化[65]。另外，SCFA可能通過RAAS直接調(diào)控血壓。有學者發(fā)現(xiàn)，給予高血壓大鼠模型“鎮(zhèn)肝熄風湯”治療后，腸道中SCFA水平增加，同時伴有RAAS中血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素Ⅱ的表達下調(diào)和血管緊張素1-7上調(diào)的現(xiàn)象[68]，但并未明確指出兩種現(xiàn)象的相關(guān)性。動物研究發(fā)現(xiàn)，給予嗅覺受體78基因敲除小鼠低劑量的丙酸刺激可以誘發(fā)嚴重的低血壓，伴有腎小球濾過率降低；嗅覺受體78在腎傳入小動脈等血管平滑肌中呈高表達，導(dǎo)致腎小球濾過率升高，腎素的釋放增加，進而導(dǎo)致血壓升高[67]。嗅覺受體78也在阻力血管(小動脈、微動脈、小動脈分支)平滑肌細胞中表達[67]，通過激活G蛋白αS抗體導(dǎo)致胞質(zhì)環(huán)腺苷酸及鈣內(nèi)流增加[69]，進一步增加血管阻力。在SCFA作用下，嗅覺受體78與GPR41對血壓的調(diào)控作用相反，即嗅覺受體78有升血壓作用，GPR4有降壓作用[67]。但目前缺乏與Olrf78(鼠)同源的嗅覺受體51E2(人)影響血壓的直接證據(jù)。

3 小 結(jié)

作為嚴重影響妊娠結(jié)局的妊娠期并發(fā)癥，HDP的發(fā)病機制尚不明確，亞臨床炎癥反應(yīng)在其病理過程中起關(guān)鍵作用。腸道菌群作為人體內(nèi)最大的微生物群體，其主要代謝產(chǎn)物SCFA在宿主的代謝、疾病的病理生理過程中的作用不容忽視。與非孕期比較，妊娠女性由于受到腸道血供、激素水平、飲食等因素影響，腸道菌群的構(gòu)成及代謝發(fā)生明顯變化，尤其是肥胖孕婦腸道菌群紊亂更明顯，容易導(dǎo)致SCFA水平異常。正常情況下，SCFA可發(fā)揮減少脂多糖進入體循環(huán)、調(diào)節(jié)免疫細胞的正常分化及趨化的作用，進而降低促炎因子釋放，不僅能維持正常的滋養(yǎng)細胞浸潤及螺旋小動脈的重構(gòu)過程，還能改善全身小動脈痙攣及內(nèi)皮損傷，減輕由血管內(nèi)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的病理性損傷。肥胖孕婦中SCFA水平異常，存在導(dǎo)致胎母交界面炎癥反應(yīng)過強的可能，進而導(dǎo)致HDP，并加重其病理生理過程。此外，異常的SCFA水平對機體的能量攝入/消耗/代謝、血管收縮以及RAAS均有不同程度的影響，可進一步加重高血壓的發(fā)生發(fā)展。因此，在妊娠前或妊娠期間，使用針對性的益生菌或益生元作為干預(yù)手段維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)或改善腸道微環(huán)境，可減少HDP的發(fā)生并延緩疾病進程，值得進一步研究。