許欣，張穎，陳超

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院婦科微創(chuàng)中心，北京 100006)

現(xiàn)階段，子宮內(nèi)膜癌發(fā)病和病死風(fēng)險(xiǎn)均較高，手術(shù)、放化療仍是其主要治療方法，可在清除腫瘤組織的同時(shí)，有效抑制病情進(jìn)展，但部分患者仍存在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等情況，預(yù)后欠佳[1-2]。近年來，有研究指出，子宮內(nèi)膜癌間質(zhì)中存在大量免疫細(xì)胞，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages，TAMs)、輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)等[3]。腫瘤微環(huán)境是指腫瘤組織內(nèi)得以浸潤的免疫細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞等與腫瘤細(xì)胞共同組成的局部內(nèi)環(huán)境，其中腫瘤微環(huán)境包括免疫細(xì)胞和炎癥，在腫瘤免疫中起決定性作用[4]。研究指出，免疫功能在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展過程中有重要作用，免疫細(xì)胞及其細(xì)胞因子可影響子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展[5]。一方面，免疫系統(tǒng)能夠阻止腫瘤發(fā)生并清除腫瘤，如腫瘤浸潤淋巴組織可發(fā)揮抗腫瘤作用，浸潤淋巴細(xì)胞越多，腫瘤患者生存時(shí)間越長[6-7]。另一方面，免疫功能可負(fù)性調(diào)控腫瘤，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg細(xì)胞)可破壞抗腫瘤免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫耐受或逃逸，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與生長[8-9]?？梢?，人體免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤具有促進(jìn)和抑制等雙重作用，通過分析免疫細(xì)胞與子宮內(nèi)膜癌患者腫瘤細(xì)胞間的調(diào)節(jié)機(jī)制，有利于后續(xù)優(yōu)化子宮內(nèi)膜癌的防治方案。現(xiàn)就免疫細(xì)胞在子宮內(nèi)膜癌中作用的研究進(jìn)展予以綜述，以期為子宮內(nèi)膜癌的免疫治療提供參考。

1 TAMs

TAMs在維持體內(nèi)微環(huán)境和防御病原體等方面起重要作用[10]。兩種類型的TAMs在不同病情階段起不同的病理作用，在腫瘤早期階段，M1型巨噬細(xì)胞能夠促進(jìn)Th1免疫應(yīng)答，促使大量促炎因子合成分泌，從而發(fā)揮抗腫瘤作用；隨著腫瘤的增大和患者病情的進(jìn)展，M1型巨噬細(xì)胞逐漸轉(zhuǎn)化為M2型巨噬細(xì)胞，即TAMs[11]。TAMs在腫瘤進(jìn)展、免疫抑制等方面發(fā)揮重要作用，其表面覆蓋了大量的CD68、CD163、CD206等抗原，能夠?qū)δ[瘤微環(huán)境起到調(diào)節(jié)作用[12]。此外，TAMs還可利用信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，能夠促使子宮內(nèi)膜發(fā)生極化，在子宮內(nèi)膜癌預(yù)后中起決定性作用[13]。TAMs的產(chǎn)生與循環(huán)單核細(xì)胞有關(guān)，子宮內(nèi)膜癌患者的循環(huán)單核細(xì)胞數(shù)量越高，盆腔淋巴轉(zhuǎn)移、肌層浸潤的發(fā)生率越高[14]。克隆刺激因子、CC趨化因子配體2等腫瘤來源信號(hào)均能夠募集TAMs，并使TAMs定位在腫瘤病變部位和浸潤的邊界[15]。Ning等[16]研究指出，隨著子宮內(nèi)膜病變的逐漸進(jìn)展，CD68+、CD163+等數(shù)量明顯提升，導(dǎo)致大量子宮內(nèi)膜細(xì)胞雌激素受體合成分泌，說明TAMs參與了子宮內(nèi)膜的雌激素敏感程度，促進(jìn)了其癌變。Cassetta等[17]研究也證實(shí)，TAMs的表達(dá)量越高，子宮內(nèi)膜癌的臨床分期越高，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越大，預(yù)后越差。TAMs能夠促進(jìn)白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6的表達(dá)，而IL-6能夠作用于子宮內(nèi)膜癌間質(zhì)細(xì)胞中，促進(jìn)了大量芳香化酶的合成分泌，繼而促進(jìn)了雌激素的大量產(chǎn)生，表明TAMs能夠利用自身分泌的細(xì)胞因子提高子宮內(nèi)膜局部的雌激素水平，從而發(fā)揮促癌作用[18]。由此可見，TAMs可偶聯(lián)雌激素信號(hào)通路，提高子宮內(nèi)膜雌激素的敏感性，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與發(fā)展。

2 Treg細(xì)胞

Treg細(xì)胞是具有負(fù)調(diào)節(jié)免疫作用的T細(xì)胞亞群之一，可發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，利用抑制T細(xì)胞發(fā)揮功能，從而維持免疫功能的穩(wěn)定狀態(tài)與免疫耐受，調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，降低過度的免疫反應(yīng)對(duì)機(jī)體的傷害[5]。Treg細(xì)胞浸潤與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。研究指出，子宮內(nèi)膜癌患者Treg細(xì)胞水平明顯升高，表明Treg細(xì)胞能夠抑制腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移等，抑制抗腫瘤效應(yīng)，促使大量腫瘤細(xì)胞增殖、生長[19]。此外，胰島素抵抗所引起的慢性炎癥與癌癥發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[20]。有研究表明，脂肪組織中的Treg細(xì)胞較少，脂肪組織胰島素的敏感性增加，繼而抑制糖攝入功能，引起胰島素抵抗，表明Treg細(xì)胞可通過產(chǎn)生多種細(xì)胞因子影響胰島素的作用[21]。此外，Treg細(xì)胞數(shù)量的大幅升高可能引起子宮內(nèi)膜癌的免疫耐受反應(yīng)，恢復(fù)Treg細(xì)胞的平衡狀態(tài)，有利于擬定子宮內(nèi)膜癌的免疫治療方案[22]。因此，抑制腫瘤中Treg細(xì)胞的表達(dá)可能對(duì)子宮內(nèi)膜癌的免疫治療具有積極意義。

3 Th細(xì)胞

在細(xì)胞免疫、體液免疫中，Th細(xì)胞均發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用，Th細(xì)胞受到抗原刺激后，可增殖和分化為活性Th細(xì)胞和記憶Th細(xì)胞，繼而激活其他直接產(chǎn)生免疫反應(yīng)的細(xì)胞，且Th細(xì)胞功能的多樣性與細(xì)胞組成的異質(zhì)性密切相關(guān)。子宮內(nèi)膜癌間質(zhì)中有大量的免疫細(xì)胞浸潤，其中以Th細(xì)胞為主，包括Th1、Th2細(xì)胞等，而Th細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要調(diào)控因子之一，在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

3.1Th1/Th2細(xì)胞 免疫應(yīng)答反應(yīng)分為體液免疫和細(xì)胞免疫，激活特異性T細(xì)胞和細(xì)胞因子等受體能夠促使CD4+T細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)門h0細(xì)胞，并在一定的條件下使Th0細(xì)胞進(jìn)一步形成Th1細(xì)胞或Th2細(xì)胞，在免疫耐受、免疫應(yīng)答等免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[23]。Suzuki等[24]研究指出，Th1細(xì)胞能夠合成分泌IL-2、IL-12等，可介導(dǎo)超敏和細(xì)胞免疫等反應(yīng)中的組織損傷，而Th2細(xì)胞可促使自身大量合成IL-4、IL-5等細(xì)胞因子，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，與體液免疫應(yīng)答反應(yīng)密切相關(guān)，對(duì)驅(qū)除寄生蟲有一定作用；此外，Th2細(xì)胞還可促使巨噬細(xì)胞發(fā)生去極化，引起腫瘤免疫耐受，促使大量腫瘤血管新生，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

T盒和GATA連接蛋白3在Th1、Th2細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮重要作用，Th1細(xì)胞分化過程主要依賴IL-12和γ干擾素，IL-12、γ干擾素能夠誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STAT)4和STAT1，兩者共同激活T細(xì)胞抗原受體T細(xì)胞(抗原)受體，通過促進(jìn)特異性轉(zhuǎn)錄因子的合成分泌加快Th1細(xì)胞的分化，該過程與免疫反應(yīng)和抗腫瘤免疫等過程相關(guān)[25]。Th2細(xì)胞的分化依賴IL-2、IL-4，兩者均可促使大量STAT6和轉(zhuǎn)錄因子GATA3的合成分泌，從而促使Th2細(xì)胞出現(xiàn)極化現(xiàn)象；同時(shí)，抑制IL-12受體β鏈的合成分泌可阻斷CD4+T細(xì)胞極化為Th1細(xì)胞。可見，Th1、Th2細(xì)胞在一定條件下不僅能夠相互轉(zhuǎn)化、作用，還能夠作用于自身產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子，進(jìn)一步促使大量細(xì)胞因子釋放，共同參與多種疾病的發(fā)生、進(jìn)展[26]。

一般情況下，Th1、Th2細(xì)胞的比例呈平衡穩(wěn)定狀態(tài)，一旦上述平衡狀態(tài)被打破，即會(huì)引起免疫漂移，而這種免疫漂移與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[27]。既往研究表明，宮頸癌、卵巢癌等患者中Th2細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)較Th1細(xì)胞更明顯，免疫功能更傾向于Th2細(xì)胞[28]。張凱等[29]研究表明，子宮內(nèi)膜癌患者的Th2細(xì)胞水平明顯升高，Th1細(xì)胞水平顯著下降，Th1、Th2細(xì)胞的平衡比例也有所降低，而接受腫瘤切除手術(shù)后，Th1/Th2細(xì)胞狀態(tài)逐漸恢復(fù)平衡。因此，Th2細(xì)胞水平升高在子宮內(nèi)膜癌的免疫狀態(tài)中占重要地位，可阻止Th1細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫效果，繼而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的病變和進(jìn)展。通過改善免疫漂移或促使免疫功能更偏向于轉(zhuǎn)化為Th1細(xì)胞的增殖、分化方向，更有利于加強(qiáng)抗腫瘤的免疫反應(yīng)，提高療效。

3.2Th17細(xì)胞 Th17細(xì)胞是一種新發(fā)現(xiàn)的能夠分泌IL-1的T淋巴細(xì)胞亞群，首次在小鼠體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。Chang等[30]研究指出，Th17細(xì)胞能夠產(chǎn)生高水平的IL-17。IL-6和IL-21等因子可共同激活STAT3，促進(jìn)Th17產(chǎn)生。Th17細(xì)胞是不同于其他免疫細(xì)胞的效應(yīng)CD4+T細(xì)胞，存在特殊的分化、發(fā)育過程，且Th17細(xì)胞能夠分泌IL-17A、IL-17F等細(xì)胞因子，可有效清除大量細(xì)菌、真菌；且Th17細(xì)胞分泌的IL-17還可促使IL-6、腫瘤壞死因子-α等因子的合成分泌，對(duì)中性粒細(xì)胞起趨化作用，可誘導(dǎo)炎癥發(fā)生[31]。Th17與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病等免疫性疾病相關(guān)，當(dāng)Th17水平顯著升高時(shí)，自身免疫性疾病加重[32]。李燕等[33]的研究顯示，采用針對(duì)性抑制炎癥治療銀屑病患者的Th1、Th17細(xì)胞水平明顯降低，患者病情改善?？梢姡傺滓蜃踊蚺c免疫調(diào)節(jié)存在一定的關(guān)系，在免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

目前，關(guān)于Th17細(xì)胞誘導(dǎo)、分化過程的認(rèn)識(shí)尚存在爭議，部分研究認(rèn)為，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物與人體的Th17細(xì)胞分化途徑不同，且差異較大[34]。Th17細(xì)胞在自身免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展以及多種腫瘤中均發(fā)揮重要作用。Th17細(xì)胞與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，但其機(jī)制尚未明確[35]。Cheng等[36]研究指出，子宮內(nèi)膜樣腺癌患者的Th17細(xì)胞比例及其細(xì)胞因子IL-17、IL-23水平明顯升高，且隨著腫瘤的發(fā)展，三者水平持續(xù)維持在較高水平。呂巧英[37]研究發(fā)現(xiàn)，與正常子宮內(nèi)膜相比，子宮內(nèi)膜癌患者子宮內(nèi)膜中的Th17細(xì)胞顯著增多，Th17/Treg細(xì)胞比例嚴(yán)重失衡可能是子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展的重要因素，穩(wěn)定Th17/Treg細(xì)胞比例的平衡狀態(tài)更利于維持機(jī)體免疫功能的穩(wěn)定。炎癥可促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移等過程，而Th17細(xì)胞能夠促進(jìn)新生血管形成、招募大量炎癥細(xì)胞，并激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子，促使腫瘤增殖、生長，抑制細(xì)胞的凋亡；此外，Th17細(xì)胞還能夠誘導(dǎo)腫瘤中的Th1細(xì)胞，招募大量的效應(yīng)細(xì)胞，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤能力[38]。綜上，Th17/Treg細(xì)胞的平衡狀態(tài)能夠影響子宮內(nèi)膜癌患者的免疫功能以及腫瘤細(xì)胞的增殖、分化，Th17/Treg細(xì)胞的平衡狀態(tài)或可為子宮內(nèi)膜癌的免疫治療提供一種新思路、新方法。

3.3Th9/Th22細(xì)胞 轉(zhuǎn)化生長因子-β和IL-4可誘導(dǎo)產(chǎn)生Th9細(xì)胞——一種與Th2細(xì)胞作用機(jī)制完全不同的新型T細(xì)胞，能夠合成分泌大量的IL-9[39]。明婷婷等[40]研究發(fā)現(xiàn)，在一定的條件下，小鼠的初始CD4+T細(xì)胞內(nèi)可合成、分泌大量的IL-9。另有研究顯示，轉(zhuǎn)化生長因子-β和IL-4與抗腫瘤免疫密切相關(guān)，兩者可促使大量Th9細(xì)胞產(chǎn)生，并合成釋放大量的IL-9[41]。此外，Th9細(xì)胞還能分泌IL-10和IL-21，在刺激條件下，促使CC趨化因子配體20釋放，當(dāng)CC趨化因子配體20表達(dá)明顯升高時(shí)，促使T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等浸潤腫瘤組織[42]。一方面，細(xì)胞毒性物可由Th9細(xì)胞直接合成分泌，繼而直接殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制其生長；另一方面，Th9細(xì)胞還能間接性地提高CD4+CD8+細(xì)胞的存活時(shí)間，并增強(qiáng)細(xì)胞的增殖生長能力，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性應(yīng)答，加強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)[43-44]。

Th22細(xì)胞也是T細(xì)胞亞群之一，能夠合成分泌大量的IL-22，且不會(huì)分泌IL-17和γ干擾素，其正常作用的發(fā)揮不受其他免疫細(xì)胞的影響，且不需要樹突狀細(xì)胞刺激，IL-6和腫瘤壞死因子-α即可促使Th22細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化[45]。Th22細(xì)胞能夠活化多種信號(hào)通路，促使炎癥發(fā)生，繼而參與腫瘤進(jìn)展過程，在免疫、組織修復(fù)等過程發(fā)揮決定性作用[46]。

目前，臨床對(duì)于Th9/Th22細(xì)胞的研究尚處于起步階段，其與腫瘤微環(huán)境、癌癥進(jìn)展、腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等的機(jī)制尚不明確，且各研究結(jié)果尚未形成統(tǒng)一定論。既往研究顯示，與健康人群相比，肝細(xì)胞癌患者的Th9細(xì)胞和IL-9水平明顯升高，且腫瘤組織中Th9細(xì)胞和IL-9持續(xù)處于高水平，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Th9細(xì)胞可利用CC趨化因子配體20和STAT3促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展[47]。另有研究指出，Th9細(xì)胞在惡性腫瘤中具有抗腫瘤作用，如肺癌、乳腺癌。Th9細(xì)胞能夠通過IL-9、IL-21誘導(dǎo)CD8+CTL細(xì)胞介導(dǎo)，直接對(duì)乳腺腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用，增強(qiáng)抗腫瘤免疫功能[48]。徐浩等[49]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸癌等患者外周血Th22細(xì)胞表達(dá)水平明顯高于健康女性，且Th22細(xì)胞的表達(dá)水平可影響腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。玄秀云等[50]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌患者腫瘤組織IL-9R呈高水平表達(dá)，IL-9R可抑制宮頸癌Hela細(xì)胞的增殖、生長與轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡并激活Hela細(xì)胞，促使大量主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ類分子和上皮鈣黏素的合成分泌，使腫瘤抗原無法逃避免疫監(jiān)控。由此可見，Th9細(xì)胞和IL-9細(xì)胞因子與宮頸癌的免疫過程存在一定關(guān)系，但Th9細(xì)胞和IL-9在子宮內(nèi)膜癌中的作用仍需進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

目前，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制仍不明確，雌激素信號(hào)、腫瘤免疫細(xì)胞等互相影響、調(diào)控，共同組成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展。近年來，腫瘤免疫過程與子宮內(nèi)膜癌的病理學(xué)變化過程的關(guān)系受到臨床廣泛關(guān)注，免疫細(xì)胞與腫瘤、免疫性疾病等密切相關(guān)，且關(guān)系較為復(fù)雜，不同的免疫細(xì)胞分化的表觀遺傳修飾存在較大差異，對(duì)不同疾病發(fā)揮不同的生理、病理性作用。探究免疫細(xì)胞平衡狀態(tài)失衡及多種免疫細(xì)胞數(shù)量變化可拓展對(duì)惡性腫瘤進(jìn)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并對(duì)其后續(xù)治療方案的制訂具有積極意義。對(duì)于子宮內(nèi)膜癌患者而言，通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞失衡、糾正免疫細(xì)胞間的平衡狀態(tài)、改善免疫漂移情況，有助于深入研究子宮內(nèi)膜腫瘤環(huán)境的免疫調(diào)控機(jī)制，提高對(duì)子宮內(nèi)膜癌發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)，從而為患者的免疫治療提供參考，并為子宮內(nèi)膜癌的病理機(jī)制及免疫療法相關(guān)研究提供新思路。