薛晶宇，黃文華

(天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300354)

芳基季鏻鹽在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛，可用作催化劑[1-3]、芳基源[4]、載體[5]和離子液體[6-7]，還可用于制備儲(chǔ)氫材料[8]和非線性光學(xué)發(fā)色團(tuán)[9]。此外，芳基季鏻鹽作為一種親脂性陽(yáng)離子，在細(xì)胞生物學(xué)中也有很多應(yīng)用[10]，還可用作抗癌藥物[11-12]和藥物載體[13-14]。

目前，芳基季鏻鹽的合成方法根據(jù)所用原料主要有以下4種：(1)由氧化膦合成[15]；(2)由膦與芳鹵在過(guò)渡金屬催化下合成[16-18]；(3)由膦與現(xiàn)場(chǎng)生成的芳炔合成[19]；(4)由膦與重氮鹽合成[20]。這些方法存在諸多問(wèn)題，如通常需使用過(guò)渡金屬催化劑、對(duì)水和氧敏感的格氏試劑、不穩(wěn)定易爆的重氮鹽等。在沒(méi)有金屬參與的情況下，膦和芳鹵直接反應(yīng)也可合成芳基季鏻鹽，但需要在高溫(>260 ℃)[21-23]條件下。作者所在課題組開(kāi)發(fā)了一種無(wú)需金屬參與的合成芳基季鏻鹽的方法，即由三苯基膦(PPh3)與芳基溴在苯酚中回流生成芳基季鏻鹽。該方法對(duì)羥基、羥甲基、羧基等官能團(tuán)都有很好的耐受性，能以優(yōu)良的收率合成芳基三苯基溴化鏻。其反應(yīng)機(jī)理認(rèn)為是一種加成-消除機(jī)理(圖1)[24],其中第一步反應(yīng)親核加成生成中間體Ⅱ是決速步驟，同時(shí)苯酚中的羥基可與溴形成氫鍵，既有助于親核進(jìn)攻也有助于脫去溴。我們?cè)噲D將此反應(yīng)由PPh3擴(kuò)展到烷基二苯基膦，從而可以通過(guò)Wittig反應(yīng)來(lái)合成芳基二苯基氧化膦，但發(fā)現(xiàn)甲基二苯基膦(MePPh2)或芐基二苯基膦(BnPPh2)與芳基溴在無(wú)金屬條件下的季鏻化速率很慢，只有少數(shù)幾個(gè)芳基溴能得到相應(yīng)的季鏻鹽[25]。

圖1 回流苯酚中PPh3與芳基溴無(wú)金屬季鏻化的加成-消除機(jī)理

為進(jìn)一步了解此類無(wú)金屬季鏻化的反應(yīng)規(guī)律，作者選擇4-溴苯乙酮和MePPh2作為模型化合物，通過(guò)1HNMR跟蹤其在苯酚回流中生成(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻(以下簡(jiǎn)稱季鏻鹽)的反應(yīng) (圖2)，分別考察反應(yīng)時(shí)間、原料配比[MePPh2與4-溴苯乙酮物質(zhì)的量比，n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)]和苯酚用量等因素對(duì)季鏻鹽收率的影響。選擇4-溴苯乙酮和MePPh2作為模型化合物，一是因?yàn)槠浼剧l化反應(yīng)在無(wú)金屬條件下季鏻鹽收率較低(<55%)，想探索其原因；二是因?yàn)閮烧叨己幸粋€(gè)甲基，在1HNMR圖譜中易識(shí)別，也有助于定量計(jì)算。

圖2 4-溴苯乙酮與MePPh2的季鏻化反應(yīng)

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 試劑與儀器

甲基二苯基膦(MePPh2)，分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；4-溴苯乙酮、氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，分析純，上海薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；苯酚，分析純，天津利安隆博華醫(yī)藥化學(xué)有限公司；1,3,5-三甲氧基苯(TMB)，分析純，北京偶合科技有限公司。

Advance 400 MHz型核磁共振儀(以氘代試劑的殘留峰或TMB為內(nèi)標(biāo))，瑞士Bruker公司。

1.2 季鏻鹽的合成及收率計(jì)算

將4-溴苯乙酮(0.5 mmol，100 mg)、MePPh2(0.5 mmol，100 mg)和苯酚(1.0 mL)加入到5 mL圓底燒瓶中，稱重m1，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流1～6 h。反應(yīng)結(jié)束后，稍加冷卻，稱重m2，然后用玻璃滴管取出適量(m3，100～150 mg)溶液置于小西林瓶中，加入內(nèi)標(biāo)物TMB(m4)，混合均勻，直接加入約0.55 mL DMSO-d6溶解，最后將其全部轉(zhuǎn)移至核磁管內(nèi)，進(jìn)行1HNMR測(cè)試，測(cè)試溫度為25 ℃。

預(yù)先將內(nèi)標(biāo)物TMB、季鏻鹽進(jìn)行1HNMR測(cè)試(氘代溶劑均為DMSO-d6)，確定其特征官能團(tuán)的化學(xué)位移。經(jīng)測(cè)試，內(nèi)標(biāo)物TMB的芳環(huán)氫(圖3，箭頭所指)的化學(xué)位移為6.16 ppm，季鏻鹽的芳環(huán)氫(圖3，箭頭所指)的化學(xué)位移為8.21 ppm。在混合體系測(cè)試的1HNMR圖譜中，將內(nèi)標(biāo)物TMB、季鏻鹽的特征芳環(huán)氫的化學(xué)位移找出，并對(duì)其積分。積分時(shí)，將季鏻鹽特征苯環(huán)氫的峰面積設(shè)定為2，在此基礎(chǔ)上，內(nèi)標(biāo)物TMB(Mw=168.19 g·mol-1)的苯環(huán)氫的積分峰面積為M。具體計(jì)算步驟為：(1)計(jì)算部分季鏻鹽的物質(zhì)的量：內(nèi)標(biāo)物TMB的物質(zhì)的量為m4/168.19，記為a，根據(jù)二者特征峰氫的個(gè)數(shù)比例關(guān)系可知部分季鏻鹽的物質(zhì)的量為a/(M/3)；(2)計(jì)算季鏻鹽的總物質(zhì)的量：總體系與取出的部分體系的質(zhì)量比為(m1-m2)/m3，記為b，則季鏻鹽的總物質(zhì)的量(n總)為a×b/(M/3)；(3)計(jì)算季鏻鹽的收率(以4-溴苯乙酮計(jì))：n總× 2 × 100%。為減小實(shí)驗(yàn)誤差，每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)2次，結(jié)果取平均值。

圖3 用于1HNMR分析的特征質(zhì)子

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)時(shí)間對(duì)季鏻鹽收率的影響

固定n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)為1.0∶1、苯酚用量為1.0 mL，考察反應(yīng)時(shí)間(1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h)對(duì)季鏻鹽收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)季鏻鹽收率的影響

由圖4可知，季鏻鹽收率隨反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸升高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過(guò)5 h后，繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，季鏻鹽收率基本保持不變。原因可能是，生成的季鏻鹽隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)開(kāi)始逐漸降解，相較于PPh3與芳基溴形成的季鏻鹽，MePPh2與芳基溴形成的季鏻鹽更不穩(wěn)定，季鏻鹽上的甲基易被親核試劑如苯酚等進(jìn)攻，從季鏻鹽上脫落下來(lái)。在之前的研究[24]中發(fā)現(xiàn)，4-溴苯甲醚與PPh3形成的季鏻鹽，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，易脫落甲基。另外，MePPh2本身在反應(yīng)條件下隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)也可能發(fā)生降解，實(shí)際上通過(guò)1HNMR觀察到有其相應(yīng)氧化膦的生成。

2.2 原料配比對(duì)季鏻鹽收率的影響

固定反應(yīng)時(shí)間為6 h、苯酚用量為1.0 mL，考察n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮) (0.5∶1、1.0∶1、1.5∶1、2.0∶1、2.5∶1、3.0∶1、3.5∶1)對(duì)季鏻鹽收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 原料配比n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)對(duì)季鏻鹽收率的影響

由圖5可知，季鏻鹽收率隨原料配比n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)的增大先下降后略有上升再繼續(xù)下降。這種變化趨勢(shì)，目前還沒(méi)有特別合理的解釋。推測(cè)可能是由于，MePPh2具有一定的堿性，可以與酸性的苯酚形成季鏻鹽，相當(dāng)于降低了酸性苯酚的濃度，由加成-消除機(jī)理(圖1)可知，苯酚的羥基可以通過(guò)與溴形成氫鍵有效地促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，因此MePPh2用量的增加可能會(huì)破壞氫鍵的形成，導(dǎo)致反應(yīng)不能有效進(jìn)行，從而降低了季鏻鹽收率。

2.3 苯酚用量對(duì)季鏻鹽收率的影響

固定反應(yīng)時(shí)間為6 h、n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)為1.0∶1，考察苯酚用量(0.5 mL、1.0 mL、1.5 mL、2.0 mL、2.5 mL、3.0 mL)對(duì)季鏻鹽收率的影響，結(jié)果見(jiàn)圖6。

圖6 苯酚用量對(duì)季鏻鹽收率的影響

由圖6可知，季鏻鹽收率隨苯酚用量的增加逐漸降低。這種變化趨勢(shì)符合分子間反應(yīng)反應(yīng)物濃度對(duì)產(chǎn)物收率的影響規(guī)律。這是由于，隨著苯酚用量的增加，MePPh2與4-溴苯乙酮的濃度相應(yīng)降低，其相互間的反應(yīng)屬于分子間反應(yīng)，因此季鏻鹽收率會(huì)降低。雖然對(duì)于0.5 mmol規(guī)模的反應(yīng)，苯酚用量進(jìn)一步減少到0.5 mL以下，操作上可能有一定的難度。但對(duì)于較大規(guī)模的反應(yīng)，減少苯酚用量有望成為有效促進(jìn)反應(yīng)的手段。另外，結(jié)合原料配比對(duì)季鏻鹽收率的影響(圖5)，在芳基溴過(guò)量的條件下，使部分芳基溴成為溶劑，苯酚用量則有可能降為催化量。

3 結(jié)論

為進(jìn)一步了解芳基溴無(wú)金屬季鏻化的反應(yīng)規(guī)律，以4-溴苯乙酮和甲基二苯基膦(MePPh2)為模型化合物，研究其在苯酚中回流生成(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻的反應(yīng)，通過(guò)1HNMR跟蹤反應(yīng)，分別考察了反應(yīng)時(shí)間、原料配比和苯酚用量對(duì)(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率的影響。結(jié)果表明，(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率隨反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為5 h，收率達(dá)到最高，進(jìn)一步延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間并不能提高(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率；(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率隨n(MePPh2)∶n(4-溴苯乙酮)的增大總體呈下降趨勢(shì)；(4-乙酰苯基)甲基二苯基溴化鏻收率隨苯酚用量的增加而降低。該研究有助于進(jìn)一步改進(jìn)此類季鏻化方法以合成更多類型的芳基季鏻鹽。