鄭華，王昆，張咸偉

(1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉科，武漢 430030；2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院疼痛治療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060)

惡性腫瘤是世界范圍內(nèi)的主要死亡原因，全球每年新發(fā)惡性腫瘤患者高達(dá)1800萬(wàn)例[1]，其中，38%患者合并中重度癌癥疼痛(簡(jiǎn)稱癌痛)[2]。在癌痛患者中，難治性癌痛特別是癌性爆發(fā)痛(breakthrough cancer pain，BTcP)的診治一直是困擾患者和醫(yī)務(wù)人員的難題[3]。讓惡性腫瘤患者免受疼痛的折磨，是評(píng)價(jià)醫(yī)療服務(wù)水平和國(guó)家藥品管理政策的重要指標(biāo)之一。歐美國(guó)家的相關(guān)學(xué)會(huì)對(duì)于癌性爆發(fā)痛的診治相繼出臺(tái)了指南和共識(shí)，但是我國(guó)在這一領(lǐng)域尚屬空白[1]。此外，國(guó)外指南和共識(shí)中推薦的治療藥物和方案并不完全符合我國(guó)的國(guó)情。為規(guī)范癌痛的診療過(guò)程，提升醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)癌癥康復(fù)與姑息治療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)難治性癌痛學(xué)組繼2017年發(fā)布《難治性癌痛專(zhuān)家共識(shí)》[4]后，聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)癌痛學(xué)組，共同撰寫(xiě)了《癌性爆發(fā)痛專(zhuān)家共識(shí)(2019年版)》[5](簡(jiǎn)稱《共識(shí)》)。該《共識(shí)》涵蓋了癌性爆發(fā)痛的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分類(lèi)、評(píng)估、治療原則等各個(gè)方面。為了方便相關(guān)專(zhuān)業(yè)的醫(yī)務(wù)工作者更好更快地了解本《共識(shí)》，筆者就《共識(shí)》的內(nèi)容和特點(diǎn)進(jìn)行解讀。

1 癌性爆發(fā)痛的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，對(duì)于癌性爆發(fā)痛全世界尚無(wú)普遍接受的統(tǒng)一定義[6]?！豆沧R(shí)》提出只要同時(shí)達(dá)到以下三個(gè)條件就可以診斷為癌性爆發(fā)痛，包括：①存在慢性癌痛的基礎(chǔ)；②近期癌痛已得到充分的控制；③疼痛突然短暫地加重。2009年，英國(guó)和愛(ài)爾蘭姑息治療學(xué)會(huì)將癌性爆發(fā)痛定義為在基礎(chǔ)疼痛得到穩(wěn)定和充分控制的前提下，自發(fā)或觸發(fā)引起的短暫疼痛加重[7]。2012年，歐洲姑息治療委員會(huì)對(duì)癌性爆發(fā)痛的定義強(qiáng)調(diào)了疼痛的不可預(yù)測(cè)性[8]。2016年，意大利癌痛專(zhuān)家協(xié)作組將癌性爆發(fā)痛的定義進(jìn)一步細(xì)化，提出癌性爆發(fā)痛的前提是患者接受充分的藥物鎮(zhèn)痛治療后疼痛緩解，背景疼痛的程度是輕度，且爆發(fā)痛的程度是重度[9]。從以上各個(gè)國(guó)家的定義可以看出，癌性爆發(fā)痛從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)是一種難治性癌痛，以突然發(fā)生、瞬間達(dá)峰、疼痛劇烈為特征，超出了患者已控制的背景痛水平。此外，大多數(shù)的癌性爆發(fā)痛都與腫瘤進(jìn)展和活性增強(qiáng)相關(guān)[10]，因此，對(duì)于癌性爆發(fā)痛應(yīng)該給予足夠的重視。

2 癌性爆發(fā)痛的機(jī)制

癌性爆發(fā)痛的機(jī)制還不完全清楚[10]，《共識(shí)》指出可能與腫瘤、腫瘤治療以及其他良性疾病導(dǎo)致的外周敏化和中樞敏化有關(guān)，表現(xiàn)為傷害感受性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛以及混合性疼痛等不同的病理生理學(xué)特征。根據(jù)是否有明確的誘因，《共識(shí)》將爆發(fā)痛分為誘發(fā)痛和自發(fā)痛，前者可因活動(dòng)、咳嗽等而誘發(fā)，后者無(wú)明顯誘因，隨機(jī)發(fā)生，不可預(yù)測(cè)。對(duì)于臨床中由于鎮(zhèn)痛藥物劑量不足而導(dǎo)致的劑量末期疼痛(end-of-dose pain)[11]，因?yàn)槠淇深A(yù)測(cè)性，也可通過(guò)調(diào)整給藥方案緩解，因此《共識(shí)》未將其納入癌性爆發(fā)痛的范疇。

3 癌性爆發(fā)痛的評(píng)估

爆發(fā)痛是一種疼痛動(dòng)態(tài)變化的狀態(tài)，存在較大的個(gè)體差異性，也會(huì)受個(gè)體自身情況的影響。因此，《共識(shí)》指出全面準(zhǔn)確的評(píng)估對(duì)癌性爆發(fā)痛的治療至關(guān)重要。通過(guò)病史采集和身體檢查，可了解疼痛部位、疼痛性質(zhì)、疼痛嚴(yán)重程度、疼痛發(fā)作的時(shí)間、疼痛加重和緩解因素、對(duì)鎮(zhèn)痛藥物或介入治療的反應(yīng)等內(nèi)容。考慮到疼痛對(duì)惡性腫瘤患者日?；顒?dòng)的影響，恰當(dāng)?shù)卦u(píng)價(jià)患者的精神、日?；顒?dòng)能力、社會(huì)狀況也是非常有必要的。除數(shù)字化疼痛評(píng)分(numeric rating scales，NRS)、 視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scales，VAS)等簡(jiǎn)單評(píng)估疼痛強(qiáng)度的量表之外，《共識(shí)》介紹了在歐美國(guó)家常用的多維評(píng)估量表包括爆發(fā)痛問(wèn)卷(breakthrough pain questionnaire，BPQ)[12]和爆發(fā)痛評(píng)估工具(breakthrough pain assessment tool，BAT)[13]。其中，BPQ目前應(yīng)用最為廣泛。

4 癌性爆發(fā)痛的治療

爆發(fā)痛的治療應(yīng)建立在全面評(píng)估的基礎(chǔ)上實(shí)施個(gè)體化治療，從而降低爆發(fā)痛的發(fā)作次數(shù)和發(fā)作強(qiáng)度，減少疼痛對(duì)患者的不良影響，提高惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量。《共識(shí)》指出，對(duì)于有明確誘因的爆發(fā)痛，應(yīng)該以病因治療為主。對(duì)于難以去除病因的患者，特別是中晚期腫瘤患者，需要及時(shí)給予對(duì)癥治療。根據(jù)爆發(fā)痛的特點(diǎn)，理想的解救藥物應(yīng)滿足起效迅速、作用持續(xù)時(shí)間短、耐受性好、 不良反應(yīng)小、價(jià)格低廉等特點(diǎn)。目前臨床上尚無(wú)滿足以上所有要求的藥物，需根據(jù)爆發(fā)痛的類(lèi)型、頻率和治療條件綜合考慮。

4.1藥物治療

4.1.1傳統(tǒng)的短效阿片類(lèi)藥物 目前臨床上一般以強(qiáng)阿片類(lèi)藥物作為爆發(fā)痛的治療藥物，在國(guó)內(nèi)以即釋嗎啡為主導(dǎo)。從藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)角度分析，口服嗎啡起效時(shí)間(20～30 min)、達(dá)峰時(shí)間(60～90 min)和持續(xù)時(shí)間(3～6 h)均較長(zhǎng)，并不符合爆發(fā)痛的特點(diǎn)，所以該類(lèi)藥物并非治療爆發(fā)痛的最佳選擇。但是，對(duì)于可預(yù)測(cè)、發(fā)作緩慢、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的癌痛，口服即釋嗎啡仍是常用的治療方式。對(duì)于使用劑量，《共識(shí)》推薦初始劑量采用每日背景劑量的10%～20%，然后根據(jù)鎮(zhèn)痛效果和不良反應(yīng)逐步滴定，并建議在疼痛事件發(fā)生前提前用藥。鑒于口服給藥的局限性，如果條件許可時(shí)，可考慮其他途徑給藥。與口服給藥相比，靜脈、皮下或肌內(nèi)注射給藥起效迅速，生物利用度更高，但通常僅作為住院患者的臨時(shí)治療方案。

4.1.2新型快速起效的阿片類(lèi)藥物 由于不同的制劑生物利用度、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)等存在差異，《共識(shí)》建議快速起效阿片類(lèi)藥物用于爆發(fā)痛治療時(shí)通過(guò)個(gè)體化滴定達(dá)到有效鎮(zhèn)痛劑量。目前，歐美國(guó)家廣泛應(yīng)用于治療爆發(fā)痛的快速起效阿片類(lèi)藥物(rapid-onset opioids，ROOs)均是基于芬太尼的制劑，通過(guò)口腔或鼻腔黏膜給藥，起效迅速、鎮(zhèn)痛效能強(qiáng)、作用時(shí)間短，符合爆發(fā)痛的發(fā)作特征[14]。但是，該類(lèi)藥物目前在國(guó)內(nèi)尚未上市。其中，芬太尼口腔泡騰片于2006年被FDA批準(zhǔn)用于爆發(fā)痛的治療，可以在10 min內(nèi)降低疼痛強(qiáng)度，是爆發(fā)痛治療的重大進(jìn)展[15]。芬太尼口腔泡騰片療效不受患者年齡、性別、種族等因素的影響，但口腔干燥可能會(huì)影響藥物的吸收。芬太尼鼻噴劑是治療爆發(fā)痛的另一種制劑，于2009年獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)。其鎮(zhèn)痛作用起效時(shí)間為6～8 min，持續(xù)時(shí)間為56 min，適合用于伴有惡心、嘔吐、口干綜合征及口腔黏膜炎的患者[16]。

此外，要特別強(qiáng)調(diào)，對(duì)于頻繁發(fā)作的爆發(fā)痛，除了考慮增加基礎(chǔ)阿片類(lèi)藥物的劑量或藥物轉(zhuǎn)換外，《共識(shí)》推薦針對(duì)不同的病理生理機(jī)制聯(lián)合使用非甾體類(lèi)抗炎藥、抗驚厥藥及抗抑郁藥等協(xié)同鎮(zhèn)痛，減少爆發(fā)痛的發(fā)生。

4.2微創(chuàng)介入治療 微創(chuàng)介入治療是臨床治療爆發(fā)痛的主要方法之一，可根據(jù)患者爆發(fā)痛的病理生理機(jī)制、伴隨的功能障礙、治療單位開(kāi)展介入技術(shù)的安全性和成熟性來(lái)考慮治療方案[4]。其中，《共識(shí)》推薦能夠發(fā)揮解救鎮(zhèn)痛作用的是患者自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia，PCA)技術(shù)和鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)(implantable drug delivery system，IDDS)。

4.2.1PCA技術(shù) PCA技術(shù)是一種由患者根據(jù)自身疼痛的劇烈程度自己控制給予預(yù)設(shè)劑量鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛方法[17]。通過(guò)胃腸外途徑例如靜脈和皮下，PCA給藥及時(shí)、起效迅速。當(dāng)患者出現(xiàn)爆發(fā)痛時(shí)無(wú)需等待醫(yī)護(hù)人員開(kāi)具處方、準(zhǔn)備藥品，患者可以積極參與治療過(guò)程，從而提高其依從性和滿意度。在我國(guó)目前尚無(wú)通過(guò)口腔或鼻腔黏膜快速起效阿片類(lèi)藥物的情況下，應(yīng)根據(jù)臨床需要開(kāi)展PCA技術(shù)。此外，PCA技術(shù)也可以用于阿片類(lèi)藥物的滴定，然后轉(zhuǎn)換為口服或其他制劑[18]。PCA常用的阿片類(lèi)藥物以μ受體激動(dòng)劑為主。其中，相對(duì)于經(jīng)典的強(qiáng)阿片類(lèi)藥物嗎啡，氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛效價(jià)更高，更適合持續(xù)模式給藥[19]。由于鎮(zhèn)痛強(qiáng)度有限，《共識(shí)》不推薦使用μ受體部分激動(dòng)劑或激動(dòng)-拮抗劑。需要強(qiáng)調(diào)的是，PCA成功而安全地應(yīng)用有賴于醫(yī)護(hù)人員、患者及其家屬對(duì)PCA技術(shù)的了解和正確使用。因此，在使用前應(yīng)做好相應(yīng)的宣教，使用過(guò)程中要進(jìn)行科學(xué)的管理。

4.2.2IDDS IDDS是另一種胃腸外給藥模式，與全身用藥相比，鞘內(nèi)注射鎮(zhèn)痛藥物用量小，因而不良反應(yīng)更小[20]。要保證獲得良好的治療效果，IDDS應(yīng)嚴(yán)格把握適應(yīng)證和禁忌證，選擇合適的患者，選擇恰當(dāng)?shù)闹踩霑r(shí)機(jī)和藥物。對(duì)頻繁發(fā)作的爆發(fā)痛、采用多模式治療方法后疼痛未得到充分緩解、無(wú)法耐受阿片類(lèi)藥物等治療的不良反應(yīng)者、預(yù)計(jì)生存期超過(guò)3個(gè)月的難治性癌痛患者，IDDS是較為理想的選擇。IDDS應(yīng)以單一阿片類(lèi)藥物為主導(dǎo)。最近一項(xiàng)由中華醫(yī)學(xué)會(huì)疼痛學(xué)分會(huì)牽頭的多中心研究結(jié)果表明，氫嗎啡酮鞘內(nèi)給藥治療難治性癌痛的臨床成功率與嗎啡相當(dāng)，但氫嗎啡酮組劑量增加速度更低，按壓次數(shù)更少，不良反應(yīng)如便秘的發(fā)生率更低，提示氫嗎啡酮鞘內(nèi)給藥相較于嗎啡更具優(yōu)勢(shì)[21]。此外，使用IDDS需要預(yù)防和處理潛在的并發(fā)癥，包括手術(shù)操作相關(guān)并發(fā)癥、藥物相關(guān)并發(fā)癥等，從而保障患者的安全。

總體而言，癌性爆發(fā)痛是惡性腫瘤患者的常見(jiàn)癥狀，目前臨床控制不佳，需要臨床醫(yī)生加深對(duì)爆發(fā)痛的認(rèn)識(shí)、加強(qiáng)患者教育。本《共識(shí)》為爆發(fā)痛的規(guī)范化、個(gè)體化治療提供了參考依據(jù)，為多學(xué)科協(xié)作管理爆發(fā)痛提供了指導(dǎo)性意見(jiàn)。希望通過(guò)不斷地臨床實(shí)踐，在以后的修訂中進(jìn)一步完善和豐富《共識(shí)》內(nèi)容，為更加有效地控制癌性爆發(fā)痛提供更好的臨床指引。