種鑫，褚燕琦

(1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院藥學部，北京 100053；2.北京市第二醫(yī)院藥劑科，北京 100031)

在重癥患者中腎功能亢進是一個普遍發(fā)生的臨床現象，表現為肌酐清除率(Ccr)升高，Ccr>130 mL·min-1，對于一些主要經過腎臟排泄和代謝的藥物來說，腎功能亢進導致藥物代謝增加，若按照常規(guī)劑量給藥無法達到目標血藥濃度，導致治療失敗。美羅培南約70%以原形經腎臟排泄，腎功能亢進會引起美羅培南的清除增加，使其血藥濃度下降，臨床療效降低。臨床藥師通過對腎功能亢進患者進行分析，及時調整抗感染治療方案，以期為臨床提供藥學監(jiān)護，為抗感染治療的安全用藥提供參考。

1 病歷資料

患者，男，45歲，身高180 cm，體質量110 kg，2019年6月15日入院。14 d前因飲酒后出現上腹部脹痛，持續(xù)不緩解，疼痛向后背部放射，伴惡心、干嘔，伴腹脹，有排氣排便，伴發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃。既往有高血壓病史，血壓最高160/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，口服藥物治療，種類及劑量不詳，血壓控制在140/90 mmHg，有高脂血癥病史1年余，未服用藥物治療。9年前因外傷行脾切除手術。體檢血壓106/68 mmHg，白細胞計數(WBC)20.38×109·L-1，中性粒細胞百分比82.0%，三酰甘油(TG)1.33 mmol·L-1，總膽固醇(TC)2.21 mmol·L-1，脂肪酶115.5 U·L-1，淀粉酶59 U·L-1，血肌酐(Scr) 69 μmol·L-1，Ccr(根據Cockcroft_Gault公式計算)185.9 mL·min-1，降鈣素原(procalcitonin，PCT)1.34 ng·mL-1，B-型鈉酸肽57.86 pg·mL-1，乙型肝炎表面抗原：陰性，乙型肝炎表面抗體：陽性，乙型肝炎e抗原：陰性，乙型肝炎e抗體：陰性，乙型肝炎核心抗體：陰性，丙型肺炎病毒抗體：陰性，梅毒螺旋體特異性抗體：陰性，HIV P24抗原/抗體：陰性。發(fā)病第5天，胸腹部CT示：雙肺下葉炎性改變，左側胸膜腔積液，右側胸膜局部增厚，胰腺異常改變，考慮出血壞死性胰腺炎，滲出較前進展，腹腔積液較前增多，肝臟密度較前增高。以“急性出血壞死性胰腺炎、雙側肺炎”收入重癥醫(yī)學科。

入院當天患者接受禁食禁水、胃腸減壓、抑制胰酶、抑制胃酸、糾正水電解質平衡、營養(yǎng)支持、機械通氣、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、引流管引流等治療?；颊唛g斷發(fā)熱，血常規(guī)及相關感染指標明顯升高，考慮可能存在的感染部位包括：雙側肺部炎癥、胸腔積液感染、胰腺炎合并細菌感染及腹腔感染，患者持續(xù)全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)狀態(tài)，考慮急性重癥胰腺炎，目前病程2周，需高度警惕合并胰腺膿腫形成。2019年6月15日予美羅培南1 g，q8h，靜脈滴注，聯合利奈唑胺注射液600 mg，q12h，靜脈滴注，抗感染治療。2019年6月17日患者體溫38.4 ℃，WBC 15.93×109·L-1，中性粒細胞百分比75.6%，Scr 59 μmol·L-1，Ccr 217.5 mL·min-1，淀粉酶10 U·L-1，PCT 0.907 ng·mL-1，24 h入量4281 mL，尿量1910 mL。尿培養(yǎng)回報：無細菌生長。腹腔積液常規(guī)：黃色，微混，細胞總數1574×106·L-1，WBC 674×106·L-1，單核細胞比例54%，多核細胞比例46%，蛋白定量4.2%。床旁超聲示：肝囊腫，脂肪肝，胰腺腫大，脾切除術后，腹腔積液。6月17日抗感染治療方案改為萬古霉素1 g，q12h，靜脈滴注，聯合美羅培南1 g，q8h，靜脈滴注，抗感染治療，停用利奈唑胺。2019年6月18日體部CT示：雙肺感染，雙下肺為著，急性重癥胰腺炎，伴胰周、胃小網膜囊內、膽囊窩內及腹腔內積液。2019年6月20日患者體溫38.4 ℃，WBC 19.74×109·L-1，中性粒細胞百分比76.0%，Scr 47 μmol·L-1，Ccr 273 mL·min-1，24 h入量4217 mL，尿量2590 mL。6月19日回報萬古霉素血藥濃度為4.33 μg·mL-1，低于有效濃度范圍。2019年6月20日調整為替加環(huán)素50 mg，q12h，靜脈滴注，聯合美羅培南1 g，q8h，靜脈滴注，抗感染治療，停用萬古霉素。2019年6月21日患者體溫38.5 ℃，WBC 20.3×109·L-1，中性粒細胞百分比 81.4%，PCT 0.311 ng·mL-1，Scr 49 μmol·L-1，Ccr234.3 mL·min-1，24 h入量5180 mL，尿量3770 mL。當天將替加環(huán)素增加劑量為100 mg，q12h，靜脈滴注，聯合美羅培南1 g，q8h，靜脈滴注，抗感染治療。2019年6月22日患者體溫37.2 ℃，WBC 16.04×109·L-1，中性粒細胞百分比77.4%，Scr 49 μmol·L-1，Ccr 234.3 mL·min-1，24 h入量3706 mL，尿量3500 mL。血培養(yǎng)回報：需氧/厭氧均無菌生長。痰培養(yǎng)回報：鮑曼不動桿菌(多重耐藥)，替加環(huán)素中介，美羅培南耐藥且MIC：8，予美羅培南1 g，q6h，靜脈滴注。2019年6月24日，患者體溫37.5 ℃，WBC19.43×109·L-1，中性粒細胞百分比69.0%，Scr 61 μmol·L-1，Ccr 188.2 mL·min-1，PCT 0.233 ng·mL-1，24 h入量2764 mL，尿量4290 mL。血培養(yǎng)回報：需氧/厭氧均無菌生長。當天床旁超聲示：符合胰腺炎超聲表現，腹腔積液。考慮患者腎功能亢進，且美羅培南主要經腎臟排泄，故藥師建議調整為美羅培南1 g，q6h，微量泵泵入治療。2019年6月27日腹部CT示：急性重癥胰腺炎復查，伴胰周、胃小網膜囊內、膽囊窩內及腹腔內積液減少，各臟器輪廓較前明顯。2019年6月29日患者體溫36.7 ℃，WBC18.16×109·L-1，中性粒細胞百分比73.4%，Scr39 μmol·L-1，Ccr 294.4 mL·min-1，PCT 0.228 ng·mL-1，24 h入量1473 mL，尿量4440 mL?？紤]感染有所控制，予美羅培南1 g，q8h，微量泵泵入聯合替加環(huán)素50 mg，q12h，靜脈滴注。2019年7月1日患者體溫36.6 ℃，WBC 21.11×109·L-1，中性粒細胞百分比75.1%，PCT 0.123 ng·mL-1，Scr 38 μmol·L-1，Ccr 302.1 mL·min-1，24 h入量3268 mL，尿量5875 mL。當天正位胸部X線片示：肺紋理清晰，未見異常陰影?；颊咭话泱w征平穩(wěn)，腹部癥狀好轉。考慮感染有所控制，予停用替加環(huán)素，美羅培南1 g，q8h，靜脈滴注，抗感染治療。2019年7月2日患者體溫36.5 ℃，WBC 18.64×109·L-1，中性粒細胞百分比73.5%，PCT 0.123 ng·mL-1，Scr 29 μmol·L-1，Ccr 395.9 mL·min-1，24 h入量3154 mL，尿量5370 mL。血培養(yǎng)回報：需氧/厭氧均為無菌生長。暫無感染加重情況，予停用所有抗菌藥物。

2 臨床用藥分析

2.1腎功能亢進對美羅培南PK/PD影響 近年來，國外有研究提出腎功能亢進的概念，其定義為腎臟對藥物的清除能力增強(augmented renal clearance，ARC)，當Ccr> 130 mL·min-1時可診斷患者存在ARC。該患者已達ARC診斷標準。ARC更易發(fā)生于年輕(<50歲)、男性、近期有創(chuàng)傷史、較低的疾病評分(如序貫器官衰竭評分、簡化急性生理評分、急性生理學與慢性健康狀況評分等)的患者[1-2]。SIRS的發(fā)展似乎與ARC密切相關。SIRS常見于重癥感染、外傷、燒傷、胰腺炎、大手術、缺血、血液病等惡性腫瘤患者。如果腎功能完好，SIRS釋放炎癥遞質可以顯著增加心排血量，降低血管阻力，增加腎血流量，從而增加GFR。血管活性藥物的使用和大容量液體治療可以進一步增強這一點，這在危重患者中很常見[3]。

因ARC導致的藥動學改變可能會直接影響治療效果。ARC增加腎臟對藥物的消除，對某些抗菌藥物的血藥濃度有明顯的影響[4]。

美羅培南為碳青霉烯類抗生素，具有抗生素后效應，主要經腎臟代謝。TAMATSUKURI等[5]報道ARC患者美羅培南血藥濃度明顯低于非ARC患者。CARLIER等[6]采用1 g，q8h輸注30 min及1 g，q8h輸注3 h兩個不同的給藥方案，發(fā)現延長輸注時間能提高94%非ARC患者的%T>MIC的達標率，而對于ARC的患者僅有61%有改善。FAIAGAS等[7]報道延長或持續(xù)輸注碳青霉烯類藥物或哌拉西林/他唑巴坦可降低死亡率。

《抗菌藥物藥代動力學/藥效學理論臨床應用專家共識(2018)》指出：多重耐藥菌或重癥感染時，碳青霉烯類藥物可通過增加給藥次數、延長滴注時間提高%T>MIC，達到優(yōu)化治療的目的。美羅培南的常規(guī)劑量為每次1 g，每天2或3次，靜脈滴注，廣泛耐藥的革蘭陰性菌感染或中樞神經系統感染，美羅培南的劑量可增至每次2 g，tid，靜脈滴注。鑒于美羅培南的穩(wěn)定性較好，對于重癥感染患者可采用2 g負荷劑量靜脈滴注，延長滴注時間3～4 h；或3～4 g，24 h連續(xù)滴注來提高臨床與細菌學療效[7-8]。

2.2美羅培南穩(wěn)定性 注射用美羅培南(規(guī)格500 mg，商品名：美平，Sumitomo Dainippon Pharma Co.，Ltd.Oita Plant)說明書中指出：美羅培南用0.9%氯化鈉溶液溶解，室溫下應于6 h內使用。FRANCESCHI 等[9]報道美羅培南降解具有時間和溫度依賴性。其水溶液在25 ℃～35 ℃內穩(wěn)定達8 h，在40 ℃時穩(wěn)定達5 h。美羅培南可于環(huán)境溫度低于35 ℃時連續(xù)輸注，條件濃度為5 mg·mL-1，且最長連續(xù)輸注6～8 h，超過需重新配制。

3 討論

ARC指腎臟高濾過狀態(tài)，由于腎臟清除能力增加，可能導致經腎排泄的藥物清除增加從而導致治療的失敗，該現象在ICU患者中比較常見。對ICU患者而言，因ARC導致的藥動學的改變可能會直接影響治療效果，特別是對經腎排泄與肌酐清除有直接聯系的藥物。增加藥物的清除會導致藥物半衰期(t1/2)縮短、降低最大藥物濃度(Cmax)和藥物曲線下面積(AUC)，特別是對于時間依賴性和濃度依賴性抗生素來說，藥動學的改變將導致治療失敗。而在藥品說明書和各類指南中均未提及需對存在ARC患者調整藥物劑量。

該患者Ccr較高，且美羅培南主要經腎臟排泄，為保證療效，使患者%T>MIC，因此增加美羅培南劑量至4 g·d-1，同時經微量泵泵入給藥，延長輸注時間，最終使患者感染情況得到控制，病情好轉。