許慧梅，楊一蕃，程龍，馬雪妮，張德奎

(蘭州大學第二醫(yī)院消化科，蘭州 730030)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染率在全球范圍內(nèi)約達50%，與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌及胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤的發(fā)生、進展密切相關(guān)，甚至與一些胃腸外疾病，如特發(fā)性血小板減少性紫癜、不明原因的缺鐵性貧血等有關(guān)[1]。Maastricht V/Florence共識[2]及我國第五次Hp處理共識[3]均推薦Hp根除對象可擴展至無癥狀患者。近年來Hp根除率下降，主要原因是Hp對常用抗菌藥物的耐藥率增加，尤其是克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星，初次治療失敗后可能繼發(fā)耐藥，補救方案中應(yīng)盡量避免抗菌藥物的重復(fù)使用，所以補救方案可選擇的抗菌藥物范圍較小。喹諾酮類抗菌藥物如左氧氟沙星常用于Hp補救方案中，但因其在呼吸系統(tǒng)及泌尿系等感染中也廣泛應(yīng)用，導致耐藥性逐漸增高，使補救方案的療效不甚滿意[3]，亟需發(fā)現(xiàn)耐藥率低、Hp根除率高的新藥。日本第一制藥三共株式會社研發(fā)的第四代喹諾酮類新藥西他沙星不僅抗菌譜更廣，抗菌活性強，耐藥率低，且對存在gyrA突變導致左氧氟沙星耐藥的部分Hp菌株也有根除效果[4-6]。日本多項隨機對照研究[7-8]顯示西他沙星聯(lián)合阿莫西林、PPI或沃諾拉贊作為Hp的三線補救方案，根除率可>80%，不良反應(yīng)少見，推薦其作為Hp感染的補救方案。筆者在本文就西他沙星的作用特點及在Hp根除治療中的應(yīng)用進展做一綜述。

1 西他沙星的作用特點和耐藥現(xiàn)狀

西他沙星的藥用形式為一水合物，口服片劑和顆粒劑于2008年在日本獲批上市，商品名為Gracevit[5]，臨床主要用于呼吸道感染、尿道炎、婦科炎癥、扁桃體炎、中耳炎及牙源性感染等急、慢性感染疾病。西他沙星抗菌譜廣，對多種革蘭陽性及陰性菌、肺炎支原體、衣原體都具有抗菌活性，甚至對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及多重耐藥菌有作用。體外抗菌活性研究顯示，西他沙星較其他喹諾酮抗菌藥物如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星及莫西沙星，最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)最低，抗菌活性更強[9]。對Hp菌株的體外敏感性實驗提示，西他沙星的MIC90≤0.008 mg·L-1，比環(huán)丙沙星和莫西沙星低128倍以上，是目前抗Hp活性最強的喹諾酮類藥[10]。此外，大部分抗菌藥物包括西他沙星和阿莫西林均為pH值依賴性抗菌藥物，2012年來自日本的研究[6]表明西他沙星在pH值5.5時抗菌活性顯著低于pH值7.0，因此，西他沙星和強效的胃酸抑制劑聯(lián)合使用可明顯提高抗菌活性，建議使用沃諾拉贊強效抑酸藥或適當增加常用的PPIs制劑的劑量或服藥頻次[11-12]。

西他沙星的作用機制與其他喹諾酮類藥物類似，主要通過抑制細菌的DNA促旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的活性阻礙DNA的復(fù)制，轉(zhuǎn)錄和重組從而實現(xiàn)抗菌作用，DNA促旋酶由gyrA和gyrB兩對亞基組成，任一基因出現(xiàn)突變均可引起喹諾酮類的耐藥，而拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的兩對亞單位為ParC和ParE。大部分喹諾酮類抗菌藥物的主要靶位為DNA促旋酶，拓撲異構(gòu)酶Ⅳ作為次要靶位，對抗菌藥物敏感性稍弱，而西他沙星對上述兩種酶的抑制作用顯著強于同類藥物，并且對兩靶位有更加均衡的作用。因此，西他沙星在治療過程中不易產(chǎn)生耐藥，并對發(fā)生gyrA基因突變導致耐藥的病原菌也有一定的抗菌作用[13-15]。

在我國健康受試者中進行的西他沙星藥物效應(yīng)動力學和藥物代謝動力學研究數(shù)據(jù)[16]顯示，單劑口服不同劑量西他沙星(50，100，200 mg)，吸收迅速，組織分布廣泛，血藥濃度達峰時間分別為0.92，1.42，1.21 h，主要經(jīng)腎臟排泄，清除半衰期為6～8 h，約48 h內(nèi)西他沙星原型藥物累積尿排出率分別為(70.0±11.3)%，(69.0±9.2)%和(61.4±15.7)%，耐受性良好。連續(xù)10 d多劑給藥(100 mg，bid)，第1天和第10天給藥后48 h內(nèi)平均累積尿排出率分別為67.64%和99.11%，連續(xù)10 d給藥無明顯的蓄積效應(yīng)，患者耐受性和安全性良好。預(yù)期西他沙星100 mg，bid的給藥方式對肺部和尿路感染常見病原菌具有較高的藥動學和藥效學，可達到良好的臨床和微生物療效。西他沙星在日本健康受試者的體內(nèi)清除半衰期為4～5 h，稍短于中國，而尿累積排泄率無明顯差異?？傮w來說，中國和日本受試者的西他沙星藥動學和安全性相似[17]。西他沙星最常見的不良反應(yīng)為腹瀉等胃腸道反應(yīng)及肝酶升高等實驗室檢測異常，發(fā)生率約10%，停藥后可消失[18]。

西他沙星的耐藥率普遍較低，來自多米尼加共和國的一項研究[19]成功分離并培養(yǎng)63株Hp菌株，藥敏試驗提示納入菌株均對西他沙星敏感，而左氧氟沙星耐藥者達23例，加雷沙星耐藥率為34.9%，西他沙星和左氧氟沙星的耐藥無明顯相關(guān)性，且左氧氟沙星和加雷沙星對發(fā)生gyrA和gyrB突變菌株的MIC值顯著增加，而西他沙星仍處于相同的水平。因此建議在左氧氟沙星耐藥率高的地區(qū)，西他沙星可作為根除Hp有效的替代抗菌藥物。這與日本的兩項研究[4，20]得出一致的結(jié)論，西他沙星可以根除部分gyrA突變的菌株，比左氧氟沙星和加雷沙星有更強的抗菌活性，同樣的觀點得到來自尼泊爾和孟加拉國的研究證實，西他沙星敏感菌株分別占95.2% 和98.2%[21]。印尼地區(qū)也分析106例Hp菌株對包括西他沙星在內(nèi)的5種備選抗菌藥物的耐藥性，結(jié)果顯示西他沙星對所有菌株敏感，并能根除對左氧氟沙星耐藥的Hp菌株，研究推薦含西他沙星的方案適用于克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐藥率高的地區(qū)[22]。

2 西他沙星在Hp根除治療中的研究進展

在日本，Hp感染的一線根治方案為PPI聯(lián)合克拉霉素、阿莫西林，二線方案為PPI聯(lián)合甲硝唑、阿莫西林，仍有部分Hp患者根治失敗，含氟喹諾酮類抗菌藥物的方案是最常用的三線補救方案[23-24]。因西他沙星的耐藥率低于其他喹諾酮類抗菌藥物，且對發(fā)生gyrA突變的Hp菌株也有作用，逐漸被廣泛應(yīng)用，西他沙星聯(lián)合阿莫西林、PPI或沃諾拉贊療效佳，安全性好，有作為Hp補救方案的應(yīng)用前景。

2.1西他沙星、阿莫西林聯(lián)合傳統(tǒng)的PPI MORI等[25]納入38例經(jīng)一線和二線治療失敗的Hp感染患者，給予10 d西他沙星三聯(lián)方案(西他沙星100 mg，bid+阿莫西林500 mg，qid+艾司奧美拉唑20 mg，bid)，治療前分別檢測西他沙星、阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素的MIC和gyrA基因的突變情況，結(jié)果表明總的Hp根除率為81.6%(31/38)，而未發(fā)生gyrA突變的患者根除率顯著高于gyrA突變陽性的患者[94.7%(18/19)和68.4%(13/19)]，與2009—2011年和2012—2013年[26-27]進行的含西他沙星補救方案的研究結(jié)果比較，Hp的根除率無明顯差異，2009—2015年間Hp對抗菌藥物的耐藥率也無明顯變化。納入此3項研究的Meta分析顯示，gyrA突變位點D91與N87比較，Hp根除失敗率明顯降低，D91位點突變的Hp根除率為83.3%～86.4%，而N87位點突變的根除率為61.5%～64.0%。因此，gyrA突變情況可作為西他沙星三聯(lián)方案根除Hp成功的重要預(yù)測因素，若未發(fā)生gyrA突變，則推薦西他沙星三聯(lián)方案作為三線補救方案，而單純發(fā)生D91位點突變的患者，10 d含西他沙星的三聯(lián)方案可考慮作為備選，但N87突變或與D91雙重位點突變的患者，則不建議使用該方案進行補救治療。

MORI等[26]在2012—2013年的研究將患者隨機分成兩組，分別給予艾司奧美拉唑(20 mg，bid)+西他沙星(100 mg，bid) +阿莫西林(500 mg，qid)或甲硝唑(250 mg，bid)三線方案治療10 d，并檢測了gyrA突變情況，結(jié)果顯示兩組中不存在gyrA突變的患者均成功根除Hp，存在gyrA突變的患者中，兩種方案也達到約70%的根除率，與前述研究[25]的結(jié)果一致。研究還表明西他沙星的MIC值與Hp的gyrA突變狀態(tài)有關(guān)。此外，MATSUZAKI等[27]報道基于西他沙星的三聯(lián)方案(西他沙星100 mg，bid+阿莫西林500 mg，qid+雷貝拉唑10 mg，qid，療程7 d)作為三線補救方案，PP分析Hp根除率可達到83.6%，ITT分析為78.2%，gyrA突變陰性的患者根除率達90%，gyrA突變陽性的Hp根除率分別為74.4% (PP分析) 和68.1% (ITT分析)，治療過程中未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。HIRATA等[6]報道100株Hp分離株中西他沙星的MICs均≤1 μg·mL-1，療程7 d的西他沙星聯(lián)合阿莫西林、雷貝拉唑的三線補救方案根除率(PP分析)可達到80%。

2013年MURAKAMI等[7]開展一項多中心的隨機對照實驗旨在建立標準的Hp三線方案，研究納入Hp患者204例，隨機分配3種三線補救方案：LA組(蘭索拉唑30 mg，qid+阿莫西林500 mg，qid，療程2周)；LAL組(蘭索拉唑30 mg，bid +阿莫西林750 mg，bid +左氧氟沙星300 mg，bid，療程1周)；LAS 組(蘭索拉唑30 mg，bid +阿莫西林 750 mg，bid +西他沙星100 mg，bid，療程1周)，結(jié)果顯示LAS 組的Hp根除率(70.0%)顯著高于LA組(54.3%，P<0.05)和LAL組(43.1%，P<0.001)，且3組患者依從性均>90%，主要不良反應(yīng)為腹瀉或軟便，無患者因不能耐受治療而終止實驗。該研究通過藥敏實驗檢測Hp對常用抗菌藥物的耐藥率，結(jié)果提示西他沙星耐藥率最低，僅為7.7%，而左氧氟沙星高達57.0%，阿莫西林為8.2%。另有研究[11]回顧性分析了西他沙星(100 mg，bid)聯(lián)合大劑量雷貝拉唑(10 mg，qid)的二聯(lián)療法，Hp根除率高達95.1%[95%CI(88.0，98.7)%]，對左氧氟沙星敏感的菌株根除率為97.2%[95%CI(85.4，99.9)%]，耐藥菌株的根除率達93.5%[95%CI(82.1，98.6)%]。

西他沙星、阿莫西林聯(lián)合PPI有望作為有效且安全的標準三線治療方案，此外，有研究表明西他沙星與甲硝唑聯(lián)合治療的效果值得肯定，日本一項研究[28]納入180例Hp陽性的患者，不區(qū)分患者的抗Hp病史，給予療程7 d的西他沙星(100 mg，bid)聯(lián)合甲硝唑(250 mg，bid)、雷貝拉唑(10 mg，qid)方案，總體Hp根除率高達92.2%(166/180)，其中初治患者根除率達到100%(45/45)，略高于二線治療的根除率(92.7%，38/41)和三線治療的根除率(88.3%，83/94)。2014年日本FURUTA等[29]研究報道西他沙星(100 mg，bid)聯(lián)合阿莫西林(500 mg，qid)或甲硝唑(250 mg，bid)的Hp根除率差異無統(tǒng)計學意義，甚至可以達到90%。對于青霉素過敏的患者，療程10 d的西他沙星聯(lián)合甲硝唑三聯(lián)療法安全有效，不良反應(yīng)輕微可耐受[30]。但是，該方案不推薦用于西他沙星和甲硝唑雙重耐藥的患者，報道顯示根除率僅為40%[31]。而且，近年來我國甲硝唑的耐藥率較高，故不建議西他沙星聯(lián)合甲硝唑的治療方案，可選擇其他耐藥率低的替代抗菌藥物，但需大量臨床試驗證實其有效性和安全性。

2.2西他沙星與不同胃酸抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的療效比較 西他沙星為pH依賴性抗菌藥物，在酸性環(huán)境中抗菌活性低，因此需聯(lián)合使用胃酸分泌抑制劑提高胃內(nèi)pH值，目前常用的PPIs制劑受宿主CYP2C19基因多態(tài)性的影響，導致根除效果存在個體差異。而2014年日本上市的富馬酸沃諾拉贊是K+競爭性酸阻滯劑，其作用不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，起效迅速，給藥第一天即可達到最大抑酸效果，作用可持續(xù)24 h，在酸中穩(wěn)定，可迅速提升胃內(nèi)pH值，有望成為解決當前酸相關(guān)疾病治療問題的新藥[12，32-33]。近年來日本也開展了多項相關(guān)的臨床研究，結(jié)果提示西他沙星聯(lián)合阿莫西林、沃諾拉贊的Hp根除率可>90%。

SUE等[34]研究了療程7 d的西他沙星+甲硝唑+沃諾拉贊作為二線補救方案，結(jié)果顯示Hp根除率達到88.2%[95%CI(63.6，98.5)%，ITT和PP分析]，該方案對青霉素過敏患者的療效高，依從性好。另一項研究[35]顯示，西他沙星(100 mg，bid)聯(lián)合阿莫西林(500 mg，qid)、沃諾拉贊(20 mg，bid)作為Hp根治的三線方案，高達87.5%[95%CI(73.1，95.8)%，n=40]的根除率，且根除效果不受CYP3A4，CYP3A5 以及CYP2C19基因型的影響。2019年SUE等[8]將納入的研究對象(n=63)隨機分配，給予西他沙星(100 mg，bid)、阿莫西林(750 mg，bid)聯(lián)合沃諾拉贊(20 mg，bid)或常規(guī)劑量PPI作為三線補救方案，療效7 d，結(jié)果顯示沃諾拉贊組Hp根除率分別為75.8%[95%CI(57.7，88.9)%，ITT分析]和 83.3%[95%CI(65.3，94.4)%，PP分析]，而傳統(tǒng)PPI組根除率較低，ITT分析為53.3%[95%CI(34.3，71.7)%]，PP分析為57.1%[95%CI(37.2，75.5)%]，常見不良反應(yīng)為腹瀉、腹脹、燒心、呃逆等，兩組間不良反應(yīng)無明顯差異。SAITO等[36]回顧性地分析了西他沙星、阿莫西林聯(lián)合沃諾拉贊或PPI制劑用于一線、二線失敗后的治療，療程7 d，研究結(jié)果表明，西他沙星聯(lián)合沃諾拉贊組根除率達到93%，顯著高于西他沙星聯(lián)合艾司奧美拉唑組療效(ITT分析54.2%，P<0.001；PP分析56.5%，P<0.001)。該研究還指出，沃諾拉贊組療效不受患者年齡的影響，而PPI組在65歲以上人群中根除率較高，考慮可能與老年人胃黏膜萎縮程度逐漸加重、胃酸分泌不足相關(guān)。因此，西他沙星與抑酸作用較強的沃諾拉贊聯(lián)合抗Hp效果更好。

3 結(jié)束語

西他沙星作為廣譜的新型喹諾酮類藥，比同類抗菌藥物的抗菌活性強，可得數(shù)據(jù)提示總體耐藥率低，且對發(fā)生gyrA突變的Hp菌株也有根除作用，不良反應(yīng)少，目前僅在日本和泰國實施臨床治療[22]。我國和日本健康受試者對西他沙星的藥動學特征相似，因此，西他沙星聯(lián)合其他抗菌藥物及胃酸分泌抑制劑有望成為Hp補救方案得到推廣使用。目前關(guān)于西他沙星聯(lián)合其他抗菌藥物的臨床研究極少，而且已發(fā)表的研究對象大部分來自于日本人群，不同國家、地區(qū)人群的耐藥分布及個體之間均存在差異，基于西他沙星的Hp根除方案的療效和安全性，以及療程是否需要延長至10 d或14 d，還需要不同地區(qū)進行大樣本、多中心的臨床試驗深入探討，進一步證實其在Hp根除治療中的價值。