余瑩，婁亞柯，崔榮榮，姜玲先，馬寧

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）或閉塞是缺血性卒中常見的病因之一，對于用積極的藥物治療仍無效的癥狀性ICAS患者而言，支架植入術(shù)是有效的替代方法[1-3]。盡管早期隨機對照研究，包括支架術(shù)vs積極藥物治療顱內(nèi)動脈狹窄預(yù)防卒中復(fù)發(fā)試驗（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）[4]及Vitesse支架治療缺血性卒中試驗（Vitesse Intracranial Stent Study for Ischemic Stroke Therapy，VISSIT）[5]都指出支架組的30 d卒中及死亡總發(fā)生率（分別為14.7%、21.4%）及1年卒中復(fù)發(fā)率（分別為20%、36.2%）較高，但最近的顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄/閉塞應(yīng)用Wingspan支架治療的圍手術(shù)期安全性研究（Wingspan Stent System Post Market Surveillance，WEAVE）[6]和1年預(yù)后研究（Wingspan One-year Vascular Events and Neurologic Outcomes，WOVEN）[7]報道的術(shù)后72 h卒中及死亡總發(fā)生率可低至2.6%，1年卒中及死亡總發(fā)生率低至8.5%。由此可見，隨著操作技術(shù)逐漸成熟及手術(shù)適應(yīng)證的嚴格把控，支架植入術(shù)可顯著降低癥狀性ICAS患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而，支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）作為支架植入術(shù)的一個并發(fā)癥，可以導(dǎo)致卒中復(fù)發(fā)，是影響支架長期療效的主要原因之一[8]。因此，了解ISR的流行病學(xué)及危害、認識ISR發(fā)生的病理生理過程以及識別ISR的危險因素顯得尤為重要。

1 支架內(nèi)再狹窄的定義

ISR屬于影像學(xué)定義，是指通過DSA檢查，在支架內(nèi)或支架兩端5 mm之內(nèi)血管狹窄超過50%，或者在原血管狹窄基礎(chǔ)上絕對管腔丟失超過20%[9]。根據(jù)有無臨床癥狀將ISR分為癥狀性ISR與無癥狀性ISR。目前暫無相關(guān)研究對ISR程度進行分級，但在臨床上，通常根據(jù)血管狹窄程度將ISR分為三型，輕度再狹窄（30%～50%）、中度再狹窄（50%～70%）及重度再狹窄（70%～99%）。

2 支架內(nèi)再狹窄的流行病學(xué)

根據(jù)既往臨床研究，ISR多在支架植入后6個月至1年內(nèi)發(fā)生，其報道的ISR發(fā)生率在5.7%～35.7%[10-13]。最新一項納入了5043例ICAS患者的薈萃分析指出，在平均17.8個月的影像隨訪期間，ISR總發(fā)生率為14.8%（95%CI11.9%～17.9%）[14]。前后循環(huán)的ISR發(fā)生率分別是20%～42%及13%～29.2%[8-9，12]。Wingspan支架是經(jīng)美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于ICAS的一種自膨式支架，釋放后可保持持續(xù)的外向徑向力，從而應(yīng)對血管彈性回縮，一定程度減少了ISR的發(fā)生。近幾年，我國的國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準用于ICAS患者的Apollo支架應(yīng)用也十分廣泛。在繆中榮等[15]牽頭的一項多中心前瞻性登記研究中發(fā)現(xiàn)：球囊擴張式支架和自膨式支架這兩種支架的ISR發(fā)生率沒有明顯差異，其中球囊擴張式支架（Apollo）ISR發(fā)生率為25.2%，自膨式支架（Wingspan）的ISR發(fā)生率則為25.5%，這可能與Apollo支架多用于Mori A與B型狹窄病灶（局限、不成角）而Wingspan支架多用于Mori C型狹窄病灶（長、屈曲、成角）有關(guān)。盡管兩種支架的總ISR發(fā)生率無明顯差異，但該項登記研究的后期分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Apollo支架比Wingspan支架更容易發(fā)生中-重度再狹窄（狹窄程度＞50%）[16]。對于Apollo支架，不同Mori分型的再狹窄率也有區(qū)別，Mori A和B型病變的再狹窄率（15.8%，15.6%）要低于Mori C型的（53.8%）[17]。報道過的用顱內(nèi)動脈瘤自膨式支架Enterprise支架及Solitaire支架治療ICAS患者的ISR發(fā)生率分別為24.7%及11.36%[18-19]。這些研究提示顱內(nèi)支架植入術(shù)有較高的ISR發(fā)生率。

SAMMPRIS研究得出，癥狀性ISR的總體發(fā)生率為13.8%，其發(fā)生的中位時間為6個月；其中前循環(huán)癥狀性ISR發(fā)生率為14.8%，后循環(huán)發(fā)生率為12.1%[20]。不同研究得出的癥狀性ISR發(fā)生率不同，從3.8%到13.8%不等[10，12，20]。上述研究中大多數(shù)癥狀性ISR患者都進行了再次血運重建。Fiorella等[21]發(fā)現(xiàn)54.5%的遲發(fā)性缺血事件發(fā)生與ISR有關(guān)，這表明顱內(nèi)動脈ISR與晚期缺血性事件的發(fā)生風(fēng)險增加顯著相關(guān)。因此，識別ISR發(fā)生的危險因素顯得尤為重要。

3 支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的病理生理機制

目前，現(xiàn)有的ISR病理生理機制理論多源自于冠狀動脈支架應(yīng)用后的研究總結(jié)。冠狀動脈支架基礎(chǔ)研究已經(jīng)證實ISR發(fā)生的主要機制為血管內(nèi)膜增生，而炎癥在其中起到至關(guān)重要的作用，內(nèi)膜增生涉及的相關(guān)因素還包括動脈損傷、新生血管生成及脂質(zhì)滲透[22]。事實上，血管再狹窄是機體應(yīng)對外界損傷或異物刺激時產(chǎn)生的過度反應(yīng)的愈合過程，也是旺盛的內(nèi)膜增生過程，其病理生理過程包括血管彈性回縮、血管壁血栓形成、內(nèi)膜增生及血管重塑[23]。

在支架植入后幾小時內(nèi)，支架對血管壁的擴張引起局部血管過度拉伸，而拉伸的血管由于其內(nèi)皮受損進而導(dǎo)致血管壁收縮，即彈性回縮現(xiàn)象，此過程可導(dǎo)致約30%的血管狹窄[23]。支架植入2～3周后，由于內(nèi)皮損傷所暴露的膠原纖維容易引起支架周圍血小板聚集及纖維蛋白沉淀，從而導(dǎo)致管壁血栓的形成，進一步促進了ISR的發(fā)展。新生內(nèi)膜增生最早可發(fā)生在支架植入術(shù)后48 h，其中炎癥反應(yīng)是促發(fā)支架內(nèi)新生內(nèi)膜生長的重要因素。有研究指出發(fā)生再狹窄患者中植入部位炎癥細胞數(shù)量較無再狹窄患者的植入部位炎癥細胞數(shù)量增加了2.4倍[22]。此外，Tanguay等[24]的動物實驗表明在植入支架的同時抑制炎癥反應(yīng)后的管腔直徑是未抑制炎癥反應(yīng)對照組管腔的3倍。血管壁重塑是一個動脈壁厚度改變的過程，研究表明，再狹窄病變中2/3～3/4的管腔丟失可以用負性血管重塑解釋[25]，這說明血管重塑在ISR發(fā)生發(fā)展過程中同樣也很重要。然而目前關(guān)于血管重塑的發(fā)生機制尚不清楚。

在新生內(nèi)膜覆蓋支架的早期，新生內(nèi)膜中的細胞外基質(zhì)較少，之后血管平滑肌細胞遷移至內(nèi)膜層，細胞外基質(zhì)產(chǎn)生增加，再狹窄體積進一步增大，支架術(shù)后6個月以后，上述過程逐漸穩(wěn)定，ISR的發(fā)生也步入平緩階段。而這原本正常的生理過程卻在某些個體上過度反應(yīng)，這可能與基因的不同表達有關(guān)。研究顯示血紅素氧合酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）可以抑制炎癥反應(yīng)及新生內(nèi)膜形成，通過上調(diào)HO-1基因表達，能有效減少支架術(shù)后血管再狹窄的發(fā)生率[26]；而經(jīng)頸動脈結(jié)扎處理的P-選擇素基因敲除小鼠新生內(nèi)膜面積及管壁白細胞減少[27]，這些研究為ISR的預(yù)防提供了新的思路。

4 支架內(nèi)再狹窄的危險因素

研究顯示，血管狹窄部位、病變長度、血管直徑/支架直徑比值、患者年齡、糖尿病、治療前狹窄程度及快速球囊擴張被認為與顱內(nèi)ISR發(fā)生密切相關(guān)[9-10，12-13，28-31]。其中前循環(huán)、長病變、支架直徑、糖尿病及快速球囊擴張能獨立預(yù)測ISR發(fā)生。

Levy等[9]發(fā)現(xiàn)前循環(huán)（頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段及大腦中動脈）比后循環(huán)（椎動脈顱內(nèi)段及基底動脈）更容易發(fā)生ISR（42%vs13.3%；OR4.7，95%CI1.4～15.5），Turk等[28]在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)年齡更輕的前循環(huán)患者，特別是責(zé)任病灶在頸內(nèi)動脈床突上段的血管更容易發(fā)生ISR，ISR發(fā)生率可高達88.9%，其原因可能是這部分患者更可能是血管炎癥所致的血管狹窄，而非動脈粥樣硬化。糖尿病作為冠狀動脈ISR的危險因素，同樣的，在顱內(nèi)ISR的發(fā)生中也起到了至關(guān)重要的作用[13]。體內(nèi)高血糖狀態(tài)有助于血管內(nèi)膜平滑肌細胞增殖，從而加劇內(nèi)膜增生[32]。Ma等[13]認為支架直徑是與ISR呈負相關(guān)的危險因素（HR0.213，95%CI0.049～0.918，P=0.038），然而，Yu等[33]指出血管直徑/支架直徑比值越小，越容易發(fā)生ISR（當(dāng)比值＜0.78vs＞0.79時，IRS發(fā)率為60%vs14%），這可以用過大的支架造成更嚴重的管壁損傷引發(fā)更嚴重的炎癥反應(yīng)，從而造成更高的ISR傾向來解釋。Shin等[12]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用球囊擴張式支架時快速球囊擴張會增加ISR風(fēng)險（OR57.701，95%CI5.490～530.817，P=0.01），極慢的球囊擴張時間可減少內(nèi)膜損傷，減少急性血栓形成，降低延遲再狹窄率。而長病變（OR1.433，95%CI1.093～1.891，P=0.016）從另一角度可以理解為動脈粥樣硬化程度更重、斑塊更容易進展。

Peng等[14]的薈萃分析納入了51個臨床研究，多因素回歸分析不僅證實了之前的年齡更小更容易發(fā)生ISR的觀點，還進一步得出了癥狀性ISR的2個獨立危險因素：更低的殘余狹窄和椎基底動脈交界部位。更低的殘余狹窄意味著更大程度的支架擴張、更大程度內(nèi)膜損傷及內(nèi)膜增生，而椎基底動脈交界處的解剖結(jié)構(gòu)更彎曲，影響支架與血管壁貼合程度。目前對于顱內(nèi)ISR危險因素的研究主要集中在血管解剖形態(tài)學(xué)及治療技術(shù)特點上，鮮有研究人員關(guān)注到生物標志物特別是炎癥標志物，然而ISR實質(zhì)上一個炎癥反應(yīng)過程，期待未來更多研究著力于炎癥標志物與顱內(nèi)ISR的研究。

5 支架內(nèi)再狹窄的治療及預(yù)防

目前仍無大型隨機對照試驗及權(quán)威指南對顱內(nèi)ISR的治療做統(tǒng)一推薦。藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）及藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）是治療裸金屬支架（bare-metal stent，BMS）植入后發(fā)生冠狀動脈ISR的主要方法[34]。冠狀動脈ISR治療方法可以給神經(jīng)介入醫(yī)師帶來啟迪，對于癥狀性ISR患者而言，通過再次血管內(nèi)治療來實現(xiàn)靶血管的血運重建是一種安全有效的方案，早期研究已證實了此觀點，但此類患者可能面臨多次血運重建的風(fēng)險[35-37]。血管內(nèi)操作技術(shù)首選單純球囊擴張，對于支架內(nèi)出現(xiàn)夾層的病變可選用支架植入術(shù)，藥物涂層球囊和藥物洗脫支架應(yīng)用相對較少[37]。Kang等[38]最新一項研究完善了顱內(nèi)ISR血管內(nèi)治療的適應(yīng)證：①藥物治療及危險因素控制下仍發(fā)生的癥狀性ISR；②再狹窄供血區(qū)域出現(xiàn)嚴重低灌注（CT灌注證實比正常區(qū)域腦血流減少≥30%）的無癥狀性ISR。作者在該研究中發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)治療顱內(nèi)ISR是安全有效的：技術(shù)成功率高達93.8%，30 d并發(fā)癥發(fā)生率為0，在23個月的中位隨訪期中，10.7%的患者復(fù)發(fā)缺血性卒中，再次ISR（re-ISR）發(fā)生率為41.1%，其中癥狀性re-ISR發(fā)生率為26.3%；該研究亞組分析發(fā)現(xiàn)支架植入比單純球囊擴張在治療ICAS時發(fā)生re-ISR風(fēng)險更低，這也給臨床實踐及未來臨床研究提供了新思路[38]。

根據(jù)ISR的危險因素預(yù)防ISR也至關(guān)重要，對于責(zé)任病灶位于頸內(nèi)動脈床突上段的年輕患者可考慮使用單純球囊擴張來替代支架植入，從而減少ISR發(fā)生[28]。此外，積極控制血糖、使用適當(dāng)直徑的支架、緩慢擴張球囊等都有助于降低ISR風(fēng)險。最近關(guān)于DCB治療癥狀性ICAS患者的最新研究提出，與傳統(tǒng)支架植入術(shù)相比，DCB術(shù)后血管再狹窄總發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)支架組[5.3%（2/38）vs34.2%（13/38），P=0.003]，DCB可以有效降低介入治療后血管再狹窄發(fā)生率及再狹窄程度[39]，其機制是紫杉醇等涂層藥物具有抗增殖作用，可以抑制新生內(nèi)膜增生[40]。DCB可以使治療后的血管壁發(fā)生良性的重塑，并保持自然的血管運動[41]，而且降低了新生內(nèi)膜愈合不完全和內(nèi)皮化延遲的風(fēng)險，從而降低了血管再狹窄風(fēng)險。

綜上所述，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄/閉塞經(jīng)血管內(nèi)治療后ISR發(fā)生率高、危害大，其發(fā)生發(fā)展與患者基礎(chǔ)疾病、責(zé)任病灶特征、術(shù)中操作等多種因素有關(guān)。ISR是應(yīng)對外界損傷所發(fā)生的一個復(fù)雜的過度愈合過程，其具體的病理生理機制仍有待進一步探索。目前針對顱內(nèi)ISR治療的研究雖初步肯定了再次血管內(nèi)治療的安全性和有效性，但缺乏大型隨機對照試驗的進一步證實。顱內(nèi)ISR血管內(nèi)治療的適應(yīng)證、最佳治療時機、最佳手術(shù)設(shè)備及治療效果等相關(guān)問題仍需在未來臨床研究中進行探討。

【點睛】顱內(nèi)動脈ISR是顱內(nèi)動脈狹窄/閉塞經(jīng)支架植入術(shù)后的一個常見并發(fā)癥，其與卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)。了解顱內(nèi)ISR的危險因素，臨床上可以采取個體化治療盡可能減少ISR的發(fā)生風(fēng)險。對于顱內(nèi)ISR的治療目前仍以血管內(nèi)治療為主。