王 珍 孫 蕊 王宏遠(yuǎn)

各種口腔頜面部的囊腫、腫瘤、外傷、感染以及一些先天性的原因會(huì)導(dǎo)致不同程度的牙槽骨、頜骨的缺損，醫(yī)者常通過將骨移植材料植入缺損區(qū)使骨組織得以再生修復(fù)[1]。近年來，骨組織工程不斷發(fā)展，生物活性玻璃（bioactive glass,BG）骨修復(fù)支架也成為了醫(yī)學(xué)界研究的熱門話題。

1.生物活性玻璃的概述

生物玻璃（bioglass,BG）是Hench[2]在1969年首次發(fā)現(xiàn)并命名，現(xiàn)又稱生物活性玻璃。生物活性玻璃作為一類骨替代的生物活性材料，兼具極高的骨誘導(dǎo)（osteo-induction）及骨引導(dǎo)（osteo-conduction）潛力，有很強(qiáng)的生物可降解性、成骨及成血管活性、生物相容性。若將BG 置于骨缺損區(qū)后，其會(huì)釋放出鈣、鈉、磷酸根等離子，受pH 的影響，其與骨組織的交界處有富硅凝膠層生成，蛋白與膠原被吸附在上面，鈣、磷酸根等離子向SiO2凝膠層遷移，形成羥基磷灰石層（Hydroxyapatite,HA)，HA 與機(jī)體骨組織的無機(jī)組分相近，表現(xiàn)出修復(fù)骨缺損的能力[3]。此外，BG 釋放的Si 離子、Ca 離子、PO4離子還可調(diào)控成骨相關(guān)基因（Osteogenic related genes,ORG）的表達(dá)，有利于成骨細(xì)胞的生長、分裂、轉(zhuǎn)移，同時(shí)，也改善了ALP 的酶活性,進(jìn)而加速了Ⅰ型膠原纖維的形成，使新骨形成過程加快[4]。生物活性玻璃因其優(yōu)越的性能，在臨床上應(yīng)用廣泛。王珊珊等[5]將BG 置于頜骨囊腫切除后的骨腔中，6個(gè)月后評估其療效發(fā)現(xiàn)術(shù)區(qū)與正常骨組織無異。BG 不僅在頜骨缺損的修復(fù)方面成效顯著，在牙周組織缺損方面也取得了很大進(jìn)展。王鳴照等[6]通過將Bio-Oss 與PerioGlas 放置在上頜前牙區(qū)種植體周圍的骨組織缺損區(qū)，發(fā)現(xiàn)二者均有較強(qiáng)的成骨能力，但Bio-Oss 比PerioGlas降解速度慢，更有利于唇側(cè)牙槽骨寬度的維持，增強(qiáng)美學(xué)效果。王麗艷等[7]將牙周骨缺損區(qū)植入納米BG 材料，3個(gè)月后X 線片發(fā)現(xiàn)骨缺損區(qū)與正常骨組織之間界限不清，骨密度相近，這為臨床修復(fù)牙周骨的角型吸收奠定了理論基礎(chǔ)。

以上研究充分證實(shí)BG 作為骨替代材料在修復(fù)頜骨與牙周骨缺損方面具有顯著療效。雖然BG 在臨床上取得了很大的進(jìn)展，但改善BG 的降解性能，達(dá)到降解與新骨再生之間的平衡，一直是困擾醫(yī)學(xué)界的問題，為了解決這個(gè)問題，很多專家學(xué)者對BG進(jìn)行了諸多研究，接下來我將從以下幾個(gè)方面闡述其對BG降解的影響。

2.生物活性玻璃降解性能的影響因素

影響B(tài)G 的降解性能的因素眾多，其中最主要的是物理性能（形狀、密度、比表面積、孔徑）、化學(xué)性能（鈣磷比、溶解性、酸堿性）、晶體結(jié)構(gòu)。故而我們可通過調(diào)整材料尺寸、改變制作工藝以及摻各種成分的改性劑來改變其物理化學(xué)性質(zhì)，從而達(dá)到控制其降解性能的目的。

2.1 材料尺寸的改變對降解性能的影響 生物玻璃材料的形狀是多種多樣的，有顆粒、泥灰、泡沫、塊狀等等，形狀與尺寸不同的BG 的降解性能及生物活性差異很大并在某種程度上可以定量預(yù)測[8]。高鵬等[9]研究發(fā)現(xiàn)：尺寸不一的BG不規(guī)則顆粒修復(fù)股骨髁缺損時(shí)，500～720 微米顆粒的間隙的空間結(jié)構(gòu)對玻璃網(wǎng)絡(luò)的降解以及細(xì)胞的增殖、遷移較90～500微米的顆粒更具優(yōu)勢。然而，同期高鵬等[3]又進(jìn)行了相關(guān)實(shí)驗(yàn)，將3種尺寸不一的BG規(guī)則球體對兔股骨缺損的修復(fù)能力進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)直徑90～300微米的BG 球體降解及成骨性能好，可以用來修復(fù)腔隙性骨缺損。兩組研究結(jié)果的差異是否由于BG形狀的改變造成，由于缺乏對照比較，這還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。Ajita 等[10]將直徑為37.6～74.7μm 的BG納米微粒與骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，MSCs）作用時(shí)，也發(fā)現(xiàn)粒徑最小的BG 微球有更大的體液中離子溶出率及比表面積，降解速率也更大，增殖的MSCs 也更多。以上研究均可證實(shí)材料的尺寸與BG 的降解性能息息相關(guān)，我們可以通過改變材料的尺寸來實(shí)現(xiàn)對其降解速率的調(diào)控。

2.2 制作工藝的改變對降解的影響

2.2.1 熔融法 熔融法制作的生物活性玻璃是將各種原料研磨均勻混合后經(jīng)高溫?zé)Y(jié)（1300-1500℃）、水淬、烘干得到BG 的方法[11]。熔融法制備的BG組分不均，比表面積小，結(jié)構(gòu)致密，離子溶出低，不利于BG的降解[12]。在熔融法制備的硅酸鹽BG 中，SiO2的占比應(yīng)少于60%，若SiO2大于60%，制備的BG 硅氧網(wǎng)絡(luò)連接程度緊密，離子溶出率低，將失去生物活性[8,13]。而且熔融法制備的硅酸鹽BG 容易析晶，生物活性低，且降解速率與新骨再生速率不能保持平衡。為了解決這個(gè)問題，Cortezde等[14]將不含堿金屬離子的Mg-Ca-P-Si-F 系統(tǒng)的生物玻璃FastOs?置于羊股骨缺損處1個(gè)月后，掃描電鏡（SEM）下發(fā)現(xiàn)其新生的骨組織與臨近骨缺損區(qū)的骨組織連接良好，而45S5BG 卻降解速度過快，與宿主骨之間產(chǎn)生縫隙。

2.2.2 溶膠-凝膠法 溶膠-凝膠法將前驅(qū)體硝酸鈣（鈣源）、磷酸三乙酯（磷源）、正硅酸乙酯（硅源），經(jīng)催化作用發(fā)生水解、聚合形成溶膠，溶膠經(jīng)靜置、陳化得到凝膠，凝膠經(jīng)干燥、燒結(jié)、固化后得到BG的方法[15,16]。為了解決熔融法制備的玻璃組分不均、結(jié)構(gòu)致密、離子溶出率低的問題，1991年，Li 等[17]第一次通過用溶膠-凝膠法制作出直徑為2～50納米的生物活性玻璃，其比表面積大，孔隙多，孔隙率高，離子溶出迅速，降解速率較熔融法制作的BG 大大提升[16]。溶膠凝膠法制作的BG 中SiO2的含量可大于90%，高于熔融法制備的硅酸鹽BG中的SiO2的含量，同時(shí)其大的比表面積使外露的Si-OH 增多，這使所制的BG 有更良好的降解吸收性能且更容易形成HA 層，有很強(qiáng)的骨鍵合能力，生物活性也極大增強(qiáng)[18-21]。溶膠-凝膠法制備的介孔生物活性玻璃（mesopoeous bioactive glass,MBG）由于其介孔排列整齊、高度有序、藥物容易吸附，抗菌載藥性能好，在骨髓炎、骨肉瘤的治療方面取得很大進(jìn)展[22]。MBG 一般是通過負(fù)載抗生素、成骨相關(guān)生長因子、蛋白質(zhì)等發(fā)揮成骨作用。負(fù)載BMP-2的MBG 可促使成骨相關(guān)基因的表達(dá)，利于MSCs 分化，加快成骨細(xì)胞生成，抑制破骨細(xì)胞分化[23]。而且MBG 降解產(chǎn)生的鈣離子、硅離子在體內(nèi)蓄積不僅不會(huì)產(chǎn)生毒性反應(yīng)，而且還會(huì)促進(jìn)rBMSCs 分化成熟，促進(jìn)新骨再生，這在隋佰延[24]對MBG 在體內(nèi)的轉(zhuǎn)歸及成骨效應(yīng)的研究中得到了證實(shí)。因?yàn)橛萌苣z凝膠法制作的BG 的降解性能優(yōu)良，成骨作用顯著，所以溶膠凝膠法適用范圍較廣。

2.2.3 模板法 模板法在反應(yīng)體系中加入表面活性劑，并以此為模板，再通過無機(jī)物前驅(qū)體的聚合形成BG網(wǎng)絡(luò)，經(jīng)陳化、洗滌、干燥、燒結(jié)得到納米BG的方法[15,16]。模板法是在溶膠-凝膠法的基礎(chǔ)上衍生出來的，其制備的納米MBG排列整齊,尺寸分布均一，比表面積大和孔隙豐富，彌補(bǔ)了溶膠-凝膠法所制備的納米級BG 顆粒呈團(tuán)聚狀態(tài)的不足。趙大洲[25]等人運(yùn)用此法制備的介孔生物活性玻璃具有有序的介孔通道，巨大的孔隙體積，這使BG 成為某些生物因子、功能離子、抗生素的良好載體，對抗菌消炎、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的意義非凡[26]。

制作工藝對降解性能的影響主要是通過改變其比表面積、孔徑大小、溶解性、結(jié)晶性等來實(shí)現(xiàn)的。為了彌補(bǔ)上述方法的不足，在此基礎(chǔ)上又衍生出很多BG復(fù)合支架的制作工藝，例如，靜電紡絲法、冷凍干燥法、雙模板技術(shù)、3D 打印技術(shù)等[27]。它們各具優(yōu)點(diǎn)，使BG被廣泛應(yīng)用于臨床。面對諸多的制作工藝，我們需根據(jù)原料的性質(zhì)、制備方法的特點(diǎn)、成本的高低、臨床的需求綜合考慮，擇優(yōu)選擇。

2.3 摻加改性劑對降解的影響

2.3.1 B3+對BG 降解性能的影響 硼是硼酸鹽玻璃網(wǎng)絡(luò)的主要構(gòu)成元素，它可以取代硼酸鹽BG中的Si 元素，加快其降解速度。研究發(fā)現(xiàn)隨著13-93、13-93B1、13-93B3 中B 含量的逐漸增加，降解速率越來越快，但抗壓強(qiáng)度卻在變小，這一現(xiàn)象可以由B2O3使生物玻璃中的硅原子的空間排列方式變得不穩(wěn)定來解釋[8]。Yao等在研究中也提到BG 的溶解速度與其組成有關(guān)，B、Si 含量偏高時(shí)溶解快，當(dāng)B/Si 的摩爾比為3時(shí)降解速率適中，臨床上可通過加入不等量的硼實(shí)現(xiàn)對BG 降解吸收速度的調(diào)控[28,29]。此外，張亞東[30]通過將硼酸鹽骨水泥與硫酸鈣骨水泥同時(shí)植入兔股骨缺損中，發(fā)現(xiàn)硫酸鈣骨水泥降解過快，再生骨還沒完全占據(jù)骨缺損的空間，其已經(jīng)降解，而硼酸鹽骨水泥其降解適中，骨缺損區(qū)與正常骨組織邊界不清，這充分說明了硼元素可改變BG 的降解速度，這也使硼酸鹽骨水泥替代了傳統(tǒng)骨水泥被用于修復(fù)組織缺損。硼酸鹽BG不僅在骨修復(fù)方面優(yōu)勢顯著，而且還在軟組織形成方面意義突出。蘇志飛等[31]在研究用硼酸鹽生物玻璃去修復(fù)雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨壞死（bisphosphonates associated with jaw necrosis,BRONJ）所致的骨缺損的過程中也發(fā)現(xiàn)：硼酸鹽BG 可以消除雙膦酸鹽對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞以及人臍周內(nèi)皮細(xì)胞（Periumbilical endothelial cells,PEC）增殖和功能的抑制，上調(diào)VEGF 的表達(dá)，促進(jìn)BPs 骨缺損區(qū)的骨組織及軟組織的愈合。含硼的BG 在上述研究中表現(xiàn)出較強(qiáng)的血管形成與骨形成作用，這對以后組織再生意義重大。

2.3.2 Zn2+對BG 降解過程的影響 鋅是人體必需的痕量元素之一，而ZnO 能促進(jìn)骨生成，抑制骨吸收，利于骨組織再生，還有殺菌消毒的作用[32]，在骨代謝中發(fā)揮作用。在生物活性玻璃網(wǎng)絡(luò)中，若用ZnO替代CaO,可使BG降解變慢。Zn2+加入生物玻璃中是以[ZnO4]2-的形式存在，Zn作為中間氧化物穩(wěn)定了硅氧網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，促進(jìn)玻璃網(wǎng)絡(luò)聚合，使離子溶出速度變慢，使BG 降解性能下降[33,34]。這與郭煒煌[15]將四角狀氧化鋅添加到BG與明膠的復(fù)合體中得出ZnO 能降低復(fù)合體的體外降解性能的結(jié)論一致，但Zn2+的溶出依然有利于成骨細(xì)胞的增殖，這與Zn2+自身的成骨作用有關(guān)。研究均證實(shí)Zn2+的存在確實(shí)在影響B(tài)G 的降解性能的同時(shí)也參與了骨組織的代謝。

2.3.3 Sr2+對BG降解性能的影響 鍶是牙齒和骨骼的重要組分，鍶有助于成骨細(xì)胞的分化和骨生成，阻止破骨細(xì)胞分解[35]，改善骨代謝，與Ca 起協(xié)同效應(yīng)，預(yù)防骨質(zhì)疏松。當(dāng)用痕量元素Sr2+替換Ca2＋，硅酸鹽BG 降解速度加快，并且與Sr 的含量成正相關(guān)[36]。但有時(shí)也因SrO 含量的不同，對降解的影響也不同。有研究發(fā)現(xiàn)：在硼硅酸鹽BG 中SrO 的含量≥8%（wt%）時(shí)，BG 的降解加快，反之，降解則變慢，在SrO 的含量<6%（wt%），玻璃網(wǎng)絡(luò)最穩(wěn)定[37]。這很好的解釋了林博偲等[38]將摻雜了鍶與不摻鍶的復(fù)合PVA/BG 水凝膠進(jìn)行對比,發(fā)現(xiàn)前者HA 的形成情況以及材料的降解速率反而低的現(xiàn)象。鍶較強(qiáng)的成骨能力體現(xiàn)在它可縮短成骨過程，與鋰協(xié)同，效果更明顯[39]，此外，其還可促進(jìn)血管再生。Zhao 等[40]將摻鍶的BG 微球支架植入大鼠骨缺損的部位，隨著BG 降解釋放出Sr2+，發(fā)現(xiàn)其可以增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞（Vascular endothelial cells,VEC）的作用，促進(jìn)血管再生。雖然摻入的鍶本身具有溶解性，但是其摻入量太少，不足以因?yàn)槠渥陨淼娜芙鈱?dǎo)致離子濃度變化，而是通過改變BG 的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性而調(diào)控離子的釋放[41]。摻入不同量的鍶對BG 降解性能的影響確有差異，展示了其很好的發(fā)展前景。

2.3.4 Cl 元素對BG 降解性能的影響 氯元素可以調(diào)控體內(nèi)酸堿及電解質(zhì)的平衡，若體外氯含量過低會(huì)影響離子轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)而抑制成骨細(xì)胞增殖遷移阻礙其成骨作用[42]。氯元素可以使BG快速降解形成HA 層，具有很強(qiáng)的成骨活性，這與李步云等[43]在氯含量對BG 成骨活性的研究中的結(jié)論相一致，但目前Cl 元素是如何影響B(tài)G 的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使其降解性能發(fā)生改變，還尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

上述元素對BG降解性能影響的差異，其本質(zhì)是因?yàn)樗鼈儾煌潭雀淖兞松锊ＡУ木W(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，影響了Ca/P比。除摻入上述離子可以改變生物活性玻璃的降解速率外，還可通過添加其他元素改善BG的降解性能，如Mg元素、F元素可降低其降解能力，Al元素可加快其降解能力，而BG降解變快的同時(shí)一般會(huì)導(dǎo)致其力學(xué)性能的下降，我們則可通過添加Ti元素與Zr元素改善其彎曲強(qiáng)度、斷裂韌性[44,45]，進(jìn)而提高其力學(xué)性能。引入不同元素改變生物活性玻璃的功能，滿足多變的臨床是我們亟需面對的問題。

3.結(jié)語與展望

生物活性玻璃具有良好的成骨、成血管、組織修復(fù)作用，它優(yōu)異的生物學(xué)性能使其更具發(fā)展前景。雖然其在很多方面取得了成就，然而在如何增強(qiáng)BG 的機(jī)械性能，使其被用于機(jī)體大塊骨組織缺損區(qū)的修復(fù)；如何在降解速率與新骨形成速率匹配的同時(shí)縮短生物玻璃材料用于修復(fù)的時(shí)間，提高效率，降低成本；如何更好地解決諸多性能之間的矛盾；如何添加其他功能材料開發(fā)出其他治療功能等方面仍還需要繼續(xù)研究。因此，對BG 的生物學(xué)特性的研究仍是我們要繼續(xù)探索的重點(diǎn)。