樊劍 趙家義 韓一平

海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，上海200433

近年來免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)發(fā)展十分迅速，在腫瘤治療中的地位日益突出，顯著延長(zhǎng)腫瘤患者的生存時(shí)間。其關(guān)鍵機(jī)制是特異性結(jié)合PD-1/PD-L1或CTLA-4靶點(diǎn)，破壞腫瘤免疫耐受，激活淋巴細(xì)胞和免疫細(xì)胞從而殺滅腫瘤細(xì)胞。其一旦產(chǎn)生應(yīng)答，有實(shí)現(xiàn)腫瘤長(zhǎng)期控制的可能，但同時(shí)也伴發(fā)相關(guān)毒性反應(yīng)。然而，ICIs相關(guān)毒性的機(jī)制還尚未完全明了，故了解其機(jī)制并早診斷和早治療仍是降低毒副反應(yīng)發(fā)生的重要措施。本文將對(duì)ICIs相關(guān)毒性的臨床表現(xiàn)、發(fā)生機(jī)制及其治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ICIs與其相關(guān)毒性的臨床表現(xiàn)

ICIs是一類新型的抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制是通過特異性結(jié)合PD-1/PD-L1或CTLA-4靶點(diǎn)，解除免疫檢查點(diǎn)的抑制作用，使機(jī)體的免疫細(xì)胞得到激活，從而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[1]。免疫療法已成為包括部分肺癌在內(nèi)的各種惡性腫瘤的一線治療方案，且隨著其治療適應(yīng)癥的不斷擴(kuò)大，ICIs臨床應(yīng)用將變得愈加普遍。然而，激活的免疫系統(tǒng)也可能會(huì)累及正常的組織器官，而引起相關(guān)的毒副反應(yīng)，稱之為免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒副反應(yīng)(immunocheckpoint inhibitors related adverse effects，ir AEs)[2]。ir AEs在發(fā)生時(shí)間上與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物有著顯著差異，一般而言，不同部位的發(fā)生率為皮膚毒性＞胃腸道毒性＞肝臟毒性＞腎毒性＞肺毒性＞內(nèi)分泌毒性。ir AEs可于給藥后數(shù)周至數(shù)年內(nèi)發(fā)生[2-3]，故密切觀察并隨訪患者在治療中和治療后可能出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)十分重要。研究發(fā)現(xiàn)ICIs相關(guān)皮膚毒性的發(fā)生率為34%～45%，其臨床表現(xiàn)為斑丘疹和瘙癢，嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松懈癥等[4]；ICIs相關(guān)消化系統(tǒng)毒性，如腹瀉發(fā)生率為12.1%～35.4%；結(jié)腸炎發(fā)生率為0.7%～9.1%，結(jié)腸炎可伴有腹痛、便血、發(fā)熱或其他胃腸道癥狀[5]；ICIs相關(guān)肝臟毒性的發(fā)生率為5%～10%，臨床表現(xiàn)大多數(shù)為小葉性肝炎[6-7]；ICIs相關(guān)腎臟毒性的發(fā)生率為9.9%～29%，絕大多數(shù)表現(xiàn)為急性腎小管間質(zhì)性腎炎[8]；ICIs相關(guān)肺毒性的發(fā)生率為2%～5%，早期癥狀為非特異性，如咳嗽、呼吸困難、低氧血癥[3，9]；ICIs相關(guān)內(nèi)分泌毒性，其中甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率分別為5%～8%和3%[10]；垂體炎的發(fā)生率為1%～17%[11]；Ⅰ型糖尿病發(fā)生率約為1%[12]；而ICIs相關(guān)腎上腺功能不全或腎上腺炎是罕見的并發(fā)癥之一[13]。近年來隨著關(guān)于ICIs的研究不斷深入，在ir AEs的發(fā)生機(jī)制和相關(guān)治療等方面取得了許多進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

2 ICIs相關(guān)毒性發(fā)生機(jī)制的研究進(jìn)展

2.1 ICIs相關(guān)肺毒性的發(fā)生機(jī)制 ICIs相關(guān)肺毒性的發(fā)生中位期為用藥后3個(gè)月，一般為1個(gè)月至2年[2-3，14]。危險(xiǎn)因素包括發(fā)病時(shí)間不足2個(gè)月、病情嚴(yán)重、既往放療史合并肺部疾病者可能增加免疫相關(guān)肺毒性的發(fā)生率[15-17]。早期臨床表現(xiàn)要與疾病進(jìn)展、假進(jìn)展、感染、肺栓塞以及共存腫瘤疾病的加重相鑒別[3]。HRCT是診治關(guān)鍵，影像可表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎、機(jī)化性肺炎和過敏性肺炎，常累及下葉[17-18]，而其他如結(jié)節(jié)樣病變和胸膜積液較少見[2]，支氣管肺泡灌洗有助于診斷[19]。組織學(xué)表現(xiàn)為機(jī)化性肺炎(多以CD4+為主的淋巴細(xì)胞群)、彌漫性肺泡損傷和肉芽腫性炎癥，盡管其中一些表現(xiàn)與早期肺纖維化相似，但肺炎產(chǎn)生多數(shù)是可逆的[3，17]。

2.1.1 CTLA-4抑制劑相關(guān)肺毒性發(fā)生機(jī)制 CTLA-4是活化T細(xì)胞表面的一種跨膜受體。研究表明，CTLA-4常在T細(xì)胞激活時(shí)表達(dá)并參與激活T細(xì)胞內(nèi)固有信號(hào)級(jí)聯(lián)，通過PI3K NF-κB和MAPK等交叉效應(yīng)通路抑制IL-2產(chǎn)生、T細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞擴(kuò)散和凋亡[20]。CTLA-4抑制劑可導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能障礙并影響其在引流區(qū)域淋巴結(jié)中的激活，從而導(dǎo)致ICIs相關(guān)肺毒性。

2.1.2 PD-1抑制劑相關(guān)肺毒性發(fā)生機(jī)制 有研究表明PD-1抑制劑可導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常并產(chǎn)生病理性自身抗體，在基因敲除小鼠和患者中均是如此[21]。有學(xué)者在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)在肺樹突狀細(xì)胞上表達(dá)PD-L2，肺間質(zhì)巨噬細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞上表達(dá)排斥導(dǎo)向分子b(RGMb)，其中PD-L2與RGMb相互作用時(shí)，可能通過非特異性免疫活性促進(jìn)小鼠呼吸免疫耐受所需的原始T細(xì)胞擴(kuò)增[22-23]。2.2 ICIs相關(guān)胃腸道毒性的發(fā)生機(jī)制 ICIs相關(guān)胃腸道毒性是最常見的ir AEs之一。腹瀉是胃腸道毒性最常見的臨床表現(xiàn)，結(jié)腸炎則是最嚴(yán)重的并發(fā)癥。結(jié)腸炎可發(fā)生在使用ICIs之后的任何時(shí)間，典型的發(fā)病時(shí)間大約是用藥后6～7周，抗PD-1較抗CTLA-4發(fā)病晚[24]。在組織病理學(xué)檢查中，雖然隱窩上皮細(xì)胞凋亡是診斷ICIs結(jié)腸炎的必要條件，但非ICIs藥物相關(guān)的結(jié)腸炎也可以導(dǎo)致類似的凋亡，因此，了解使用ICIs史對(duì)診斷ir AEs必不可少。ICIs相關(guān)結(jié)腸炎的組織學(xué)特征是黏膜水腫伴有中性粒細(xì)胞(包括隱窩炎和隱窩微膿腫)和/或淋巴細(xì)胞(特別是浸潤(rùn)固有層)浸潤(rùn)[23]。

Schubert等[25]研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4基因位點(diǎn)的遺傳突變會(huì)導(dǎo)致調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中CTLA-4表達(dá)的缺失，破壞了機(jī)體的正常免疫機(jī)制，使大多數(shù)患者產(chǎn)生胃腸道癥狀如腹瀉等。Liu等[26]也認(rèn)為CTLA-4和PD-1基因的多態(tài)性與炎癥性腸病相關(guān)。此外，腸道菌群可能亦是一個(gè)關(guān)鍵的危險(xiǎn)因素。Chaput等[27]通過16S r RNA基因測(cè)序?qū)?6例使用ipilimumab患者的糞便微生物菌群分析發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸炎的發(fā)生率和患者總體生存期與糞便厚壁菌門(尤其是糞便細(xì)菌屬)的相對(duì)豐度成正相關(guān)。

2.3 ICIs相關(guān)肝毒性的發(fā)生機(jī)制 ICIs相關(guān)肝毒性的發(fā)生時(shí)間隨用藥種類不同而變化，單藥(如nivolumab)發(fā)生時(shí)間是14.1周(1.9～25.1周)，而聯(lián)合用藥(如ipilimumab+nivolumab)發(fā)生時(shí)間為7.4周(2.1～48周)，且毒性持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)[28]。ICIs相關(guān)肝毒性通常無臨床癥狀，由于肝細(xì)胞是免疫介導(dǎo)損傷的細(xì)胞靶點(diǎn)，大多數(shù)情況下小葉性肝炎是ICIs相關(guān)肝損傷的主要表現(xiàn)[29-30]。由于ICIs相關(guān)肝毒性發(fā)病隱匿，一般可通過服藥后定期監(jiān)測(cè)肝功能來診斷，如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨或丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高可鑒別診斷[4]。PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑相關(guān)肝毒性在組織學(xué)上略有不同，但均與小葉性肝炎有關(guān)[30]。前者可觀察到肉芽腫性肝炎，表現(xiàn)為肝小葉內(nèi)存在由組織細(xì)胞和T細(xì)胞聚集組成的纖維蛋白環(huán)肉芽腫[31-32]；后者可觀察到顯著的靜脈周圍損傷和內(nèi)皮炎[32]，其中內(nèi)皮炎病理表現(xiàn)為內(nèi)皮損傷的血竇和小靜脈中淋巴細(xì)胞的活躍募集[33]。研究報(bào)道表明，PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑導(dǎo)致肝臟損傷所募集的淋巴細(xì)胞群亦可能不同，比如CTLA-4抑制劑肝損傷患者其肝臟淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)主要由CD8+T細(xì)胞組成，而PD-1抑制劑患者的肝臟淋巴細(xì)胞CD8∶CD4細(xì)胞比例均勻，這些細(xì)微的差異對(duì)于研究ICIs相關(guān)性肝毒性的機(jī)制是有指導(dǎo)意義的[30]。

2.3.1 PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)肝毒性的發(fā)生機(jī)制 PD-1/PD-L1通路對(duì)肝臟內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)具有重要作用，通過調(diào)節(jié)CD8+T細(xì)胞的活化和凋亡來維持機(jī)體的耐受性。在PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中，可以發(fā)現(xiàn)其肝臟炎癥的閾值可能會(huì)降低，從而導(dǎo)致局部T細(xì)胞激活和潛在的肝細(xì)胞毒性[34]。

2.3.2 CTLA-4抑制劑相關(guān)肝毒性的發(fā)生機(jī)制 CTLA-4的功能與維持肝臟內(nèi)的耐受性有關(guān)，大量研究表明CTLA-4基因多態(tài)性與原發(fā)性肝自身免疫性疾病(如原發(fā)性膽道膽管炎和自身免疫性肝炎)之間存在關(guān)聯(lián)[35-36]。Schubert等[25]在遺傳性CTLA-4缺乏癥動(dòng)物模型和顯性CTLA-4單倍體缺乏癥的人類研究中發(fā)現(xiàn)了一種包括肝臟浸潤(rùn)在內(nèi)的多系統(tǒng)參與的免疫失調(diào)綜合征。自身免疫性肝病與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量和功能缺陷有關(guān)，而CTLA-4是維持調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的必要T細(xì)胞亞型[22]。因此，抑制CTLA-4后使調(diào)控性T細(xì)胞功能的降低可能導(dǎo)致ICIs相關(guān)肝炎產(chǎn)生。

2.4 ICIs相關(guān)內(nèi)分泌毒性的發(fā)生機(jī)制 已有大量文獻(xiàn)認(rèn)為PD-1/PD-L1抑制劑和CTLA-4抑制劑與甲狀腺功能障礙、垂體炎、Ⅰ型糖尿病和腎上腺功能不全等內(nèi)分泌疾病存在廣泛聯(lián)系。

2.4.1 ICIs相關(guān)甲狀腺毒性 ICIs相關(guān)甲狀腺毒性初期可表現(xiàn)為甲狀腺炎，后因腺體的炎性損傷而表現(xiàn)為甲狀腺功能減退[10]。與其他產(chǎn)生不同抗體的甲狀腺疾病不同，CTLA-4抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑均可發(fā)生原發(fā)性甲狀腺功能障礙。甲狀腺毒性的潛在分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。Morris等[37]在使用CTLA-4抑制劑后發(fā)現(xiàn)腫瘤小鼠不僅出現(xiàn)自身免疫性甲狀腺炎，并且伴有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能異常。同樣，PD-1/PD-L1通路阻斷也會(huì)導(dǎo)致自身抗體的形成，KEYNOTE-001研究中表明約80%的甲狀腺相關(guān)毒性患者均有自身抗體呈陽性[10]。由此可以推測(cè)PD-1抑制劑也可通過形成單克隆抗體直接與甲狀腺細(xì)胞結(jié)合導(dǎo)致甲狀腺功能障礙，使其免疫耐受功能降低，形成自身免疫性甲狀腺炎[11]。

2.4.2 ICIs相關(guān)垂體毒性 ICIs相關(guān)垂體毒性是一種罕見的ICIs并發(fā)癥。ICIs相關(guān)垂體炎可能伴有繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，若發(fā)生腎上腺皮質(zhì)危象，患者可能會(huì)出現(xiàn)生命危險(xiǎn)[38]。70%的ICIs相關(guān)垂體炎患者存在包括促甲狀腺激素、促性腺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素等激素不足，其臨床表現(xiàn)為頭痛、疲勞、惡心、厭食和體溫降低等[39]。ICIs相關(guān)垂體炎的潛在機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)在健康小鼠垂體組織中有CTLA-4蛋白表達(dá)，故通過抑制CTLA-4而激活垂體T細(xì)胞浸潤(rùn)、增殖和分泌炎性細(xì)胞因子，從而進(jìn)一步促進(jìn)垂體免疫應(yīng)答導(dǎo)致垂體炎[40]。此外，由于正常垂體組織中存在CTLA-4蛋白而激活的抗體依賴補(bǔ)體亦可能導(dǎo)致Ⅱ/Ⅳ型混合超敏反應(yīng)的發(fā)生[41]。

2.4.3 ICIs相關(guān)性糖尿病 ICIs相關(guān)性糖尿病是PD-1/PD-L1抑制劑治療過程中較為嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至可能導(dǎo)致死亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明先天遺傳或通過藥物抑制PD-1/PDL1可能會(huì)增加糖尿病的發(fā)生率[42]。Rajasalu等[43]發(fā)現(xiàn)胰島細(xì)胞可表達(dá)PD-L1，其CD80位點(diǎn)(PD-L1另一個(gè)結(jié)合位點(diǎn))與PD-1結(jié)合后可對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生免疫抑制作用。PD-1抑制劑則阻斷PD-1與PD-L1相結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞毒性T細(xì)胞抑制信號(hào)的下調(diào)，從而破壞胰島細(xì)胞自身免疫功能[44]。

2.4.4 ICIs相關(guān)腎上腺毒性 ICIs相關(guān)腎上腺毒性包括腎上腺功能不全或腎上腺炎亦是罕見的內(nèi)分泌并發(fā)癥[13]，相關(guān)報(bào)道提示自身免疫性腎上腺炎的發(fā)生率僅有0.7%，腎上腺炎的發(fā)生可能與CTLA-4和PD-1/PD-L1的共同阻滯有關(guān)，具體發(fā)生機(jī)制目前不詳[45]。

2.5 ICIs相關(guān)皮膚毒性的發(fā)生機(jī)制 皮膚毒性是最常見的ir AEs，其臨床表現(xiàn)為斑丘疹和瘙癢。嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)包括Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松懈癥等。與PD-1抑制劑治療相比，CTLA-4抑制劑的皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生更為常見[4]。ICIs相關(guān)皮膚毒性反應(yīng)機(jī)制與PD-1/PDL1和CTLA-4受體阻斷介導(dǎo)的T細(xì)胞活化相關(guān)[46]，但目前仍不明確。

2.6 其他毒性反應(yīng) ICIs相關(guān)毒性反應(yīng)還包括：(1)腎臟毒性，其發(fā)生率為9.9%～29%，其發(fā)病機(jī)制可能是正常組織對(duì)T細(xì)胞耐受下降，NSAIDS、PPIs及ICIs增加特異性T細(xì)胞活化以及自身抗體產(chǎn)生等[8]；(2)血液學(xué)毒性，其發(fā)生率在0.06%～3.8%，包括血液惡質(zhì)病、再生障礙性貧血[47]和獲得性血友病[48]等，有研究認(rèn)為發(fā)病機(jī)制可能是由B細(xì)胞和T細(xì)胞組成的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，以及大量的細(xì)胞毒性CD8+細(xì)胞的侵襲導(dǎo)致[49]；(3)心臟毒性包括心肌炎、心包積液、心律失常等，發(fā)生率較低，具有高致死性，其機(jī)制可能是CTLA-4和PD-1通路介導(dǎo)的心臟免疫耐受的破壞和/或以腫瘤和心臟共有的抗原為目標(biāo)的T細(xì)胞的擴(kuò)增[50]；(4)神經(jīng)毒性，包括中樞性(垂體炎、腦炎、腦膜炎等)和外周性(周圍神經(jīng)病、重癥肌無力、炎性肌病等)[49，51]，其發(fā)生率為3.8%～12.0%[52]，其發(fā)生機(jī)制可能是觸發(fā)了機(jī)體預(yù)先存在的低濃度自身抗體，類似于自身免疫性疾病[53]。以上ICIs相關(guān)毒性的發(fā)生機(jī)制尚不明確，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 ICIs相關(guān)免疫毒性的治療進(jìn)展

隨著ir AEs的發(fā)生機(jī)制研究取得重大突破，其治療方法也取得新的進(jìn)展。

3.1 ICIs相關(guān)肺毒性的治療 肺毒性治療時(shí)機(jī)和手段取決于疾病的嚴(yán)重程度和ICIs相關(guān)肺炎分類依據(jù)[4]，包括停止ICIs治療、對(duì)癥治療和皮質(zhì)類固醇激素[7，28，54-55]。ESMO指南中ICIs相關(guān)肺炎分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)如下。1級(jí)：胸片顯示肺部?jī)H發(fā)生磨玻璃樣改變，非特異性間質(zhì)性肺炎；2級(jí)：出現(xiàn)輕中度并發(fā)癥，如呼吸困難、咳嗽、胸痛等；3級(jí)或4級(jí)：出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如新出現(xiàn)的或加重的機(jī)體缺氧、危及生命的呼吸困難、ARDS等[4]。對(duì)應(yīng)治療策略包括：1級(jí)ICIs相關(guān)肺炎，約30%患者需要對(duì)癥治療直至完全治愈；2級(jí)ICIs相關(guān)肺炎的特征是輕度呼吸困難和咳嗽，可通過口服皮質(zhì)類固醇激素，持續(xù)使用至癥狀緩解至少1個(gè)月；3級(jí)和4級(jí)ICIs相關(guān)肺炎，約20%～40%患者需要住院治療，并需要高劑量靜脈內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇激素治療。激素?zé)o效者可使用英夫利昔單抗、霉酚酸鹽、環(huán)磷酰胺、托西珠單抗和IL-1靶向藥物。Naidoo等[3]和Santini等[56]研究認(rèn)為在發(fā)生1級(jí)或2級(jí)肺炎后，需謹(jǐn)慎使用ICIs，其原因在于肺炎的復(fù)發(fā)率高達(dá)25%～33%。此外，ICIs與放療的關(guān)系尚不明確，KEYNOTE-001和PACIFIC試驗(yàn)表明，NSCLC放療后使用ICIs導(dǎo)致的肺毒性發(fā)生率明顯高于單獨(dú)放療，而3級(jí)或3級(jí)以上嚴(yán)重肺炎的發(fā)生率保持不變。目前兩者之間關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)[57]。

3.2 ICIs相關(guān)胃腸道毒性的治療 ESMO指南[4，7]建議對(duì)輕度反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥治療，包括低纖維飲食、口服補(bǔ)液和洛哌酰胺等治療措施。若出現(xiàn)了嚴(yán)重的癥狀或?qū)ΠY治療無效，則需要進(jìn)行結(jié)腸鏡或回腸鏡檢查[4]，進(jìn)一步確定治療方案?？诜?qiáng)的松龍或布地奈德適用于較輕的ICIs相關(guān)胃腸道毒性患者，而靜脈注射甲基強(qiáng)的松龍則適用于較嚴(yán)重的ICIs相關(guān)胃腸道毒性患者[4，7]。ICIs應(yīng)長(zhǎng)期使用至癥狀完全緩解。若糖皮質(zhì)激素沒有明顯的改善作用，一般建議使用英夫利昔單抗[4，7]，Abu-Sbeih等[58]研究表明早期使用ICIs可以得到更好的治療結(jié)果。目前尚缺乏臨床證據(jù)表明預(yù)防性使用皮質(zhì)激素可以預(yù)防胃腸道毒性。

3.3 ICIs相關(guān)肝毒性的治療 ICIs相關(guān)肝毒性的治療包括停止ICIs并使用高劑量皮質(zhì)類固醇激素治療，有時(shí)可輔以二線免疫調(diào)節(jié)劑如霉酚酸酯或他克莫司[59]。嚴(yán)重患者可使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白治療[60]。值得注意的是，咪唑硫嘌呤僅是用于自身免疫性肝炎誘導(dǎo)緩解，而不是ICIs相關(guān)肝毒性的一線治療用藥[61]。

3.4 ICIs相關(guān)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性治療

3.4.1 ICIs相關(guān)甲狀腺中毒治療 所有患者均應(yīng)進(jìn)行甲狀腺功能和甲狀腺抗體的檢查，同時(shí)應(yīng)排除垂體炎，對(duì)于有癥狀的甲狀腺功能減退患者可在不中斷ICIs的情況下用左甲狀腺素治療，而對(duì)于有癥狀的甲狀腺功能亢進(jìn)可能需要停止ICIs治療，并使用β-受體阻滯劑和卡咪唑[6]。一旦癥狀緩解后，可在使用抗甲狀腺激素藥物的同時(shí)重新開始使用ICIs治療。50%的ICIs相關(guān)甲狀腺毒性可能是自限性的，但若在PD-1抑制劑治療后發(fā)生甲狀腺功能減退，則需要終生使用甲狀腺素替代治療[62]。

3.4.2 ICIs相關(guān)垂體中毒治療 根據(jù)CTCAE標(biāo)準(zhǔn)，存在2級(jí)及以上毒性的患者應(yīng)及時(shí)停用ICIs并酌情使用皮質(zhì)類固醇激素治療，可通過靜脈輸入激素減輕皮膚毒性反應(yīng)或嚴(yán)重的腎上腺功能減退等不良反應(yīng)。如果癥狀仍無法緩解，可使用相對(duì)應(yīng)的激素替代治療。在癥狀控制后，大多數(shù)患者可以重新使用ICIs治療，但同時(shí)需要長(zhǎng)期使用包括皮質(zhì)類固醇激素在內(nèi)的各種內(nèi)分泌激素替代治療[6]。

3.4.3 ICIs相關(guān)Ⅰ型糖尿病治療 使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防ICIs相關(guān)Ⅰ型糖尿病的療效尚不確切，且激素可能影響血糖穩(wěn)定而不利于預(yù)后。一旦使用胰島素且患者血糖穩(wěn)定后，可以考慮重新接受ICIs治療[6]，并且在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖。

3.5 其他系統(tǒng)毒性治療 ICIs相關(guān)腎上腺功能不全治療應(yīng)在篩查全垂體軸的基礎(chǔ)上進(jìn)行，同時(shí)結(jié)合檢查結(jié)果對(duì)癥治療[15]。ICIs相關(guān)皮膚毒性治療大多數(shù)情況下是局部使用類固醇激素和抗組胺劑，并繼續(xù)使用ICIs治療，對(duì)于嚴(yán)重皮膚毒性應(yīng)停藥。ICIs相關(guān)腎臟、血液、心臟、神經(jīng)等系統(tǒng)毒性治療手段主要包括停藥、糖皮質(zhì)激素，并邀請(qǐng)相關(guān)?？漆t(yī)師進(jìn)行會(huì)診，進(jìn)一步確定具體治療措施。

4 展望

目前對(duì)ICIs的臨床應(yīng)用和研究發(fā)展迅速，尤其是在其相關(guān)毒性機(jī)制方面有了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展，如肺、甲狀腺、胰腺等臟器首先受到PD-1抑制劑的影響較明顯，而腸道、垂體等臟器首先受到CTLA-4抑制劑的影響較明顯，兩者的共同機(jī)制均表現(xiàn)是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能障礙。此外，PD-1抑制劑常會(huì)產(chǎn)生自身抗體，CTLA-4抑制劑介導(dǎo)激活腦垂體補(bǔ)體亦是一個(gè)重要機(jī)制。目前我們對(duì)ir AEs的認(rèn)識(shí)尚不充分，但許多分子生物學(xué)和生物表型研究都進(jìn)一步揭示了ir AEs的發(fā)生機(jī)制，這也有利于臨床醫(yī)師更安全的使用ICIs以達(dá)到療效的最大化。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突