吳吉榮 包海榮 曾曉麗 劉曉菊
1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院730000;2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年呼吸科730000
2020年1月7日,中國疾病預(yù)防和控制中心從患者咽拭子標(biāo)本中分離出新型冠狀病毒,WHO將其命名為2019-nCOV[1]。2020年2月11日,國際病毒分類委員會將其命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severeacute respiratory syndrome-related coronavirus,SARS-Co V-2)[2]。WHO將其引發(fā)的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)[3]。COVID-19主要通過呼吸道、接觸和氣溶膠傳播,臨床上以發(fā)熱、干咳、呼吸困難、肌肉酸痛及乏力等為主要癥狀[3-4]。雖然COVID-19主要以呼吸系統(tǒng)癥狀為主,但部分患者有嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)損傷[5]。COVID-19患者合并心血管疾病的情況也十分常見,對患者的預(yù)后有顯著影響[5]。因此,研究SARS-Co V-2的心血管系統(tǒng)損傷及發(fā)生機制非常重要,可以使這部分患者得到及時有效的治療,降低其病死率,改善預(yù)后。本文對COVID-19合并心血管疾病及引起心血管系統(tǒng)損傷的流行病學(xué)特征、相互影響機制及預(yù)防和治療措施綜述如下。
冠狀病毒是有包膜的單股正鏈RNA病毒,屬于冠狀病毒科,正冠狀病毒亞科的冠狀病毒屬。根據(jù)血清學(xué)和基因組特征,該屬名代表了α、β、γ、δ4個屬[6]。本次全球流行的SARS-Co V-2屬于β冠狀病毒屬[7]。SARS-Co V-2主要通過S蛋白與宿主細胞的受體蛋白結(jié)合。當(dāng)SARS-Co V-2的S蛋白和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensinconverting enzyme 2,ACE2)結(jié)合后,S蛋白發(fā)生結(jié)構(gòu)重排使病毒膜與宿主細胞膜融合,并將基因組釋放入細胞質(zhì)[8]。Hoffmann等[9]研究發(fā)現(xiàn),SARS-Co V-2通過ACE2受體進入細胞,并利用絲氨酸蛋白酶TMPRSS2激活S蛋白。ACE2主要表達于肺、腸、腎上皮細胞及血管內(nèi)皮細胞[8]。因此,SARS-Co V-2可引起呼吸道等多系統(tǒng)感染。隨著研究的不斷深入,SARS-Co V-2感染宿主細胞的更多機制被發(fā)現(xiàn),如SARS-Co V-2和宿主細胞CD147結(jié)合介導(dǎo)病毒入侵;也有研究發(fā)現(xiàn),SARS-Co V-2與ACE2的結(jié)合強度約為15 nm,是SARS-Co V和ACE2親和力的10~20倍[10-11]。
2.1 COVID-19合并心血管疾病的流行病學(xué)特征 Huang等[5]較早開展COVID-19研究,納入武漢市41例確診的COVID-19患者,結(jié)果顯示6例(15%)合并高血壓,6例(15%)合并心血管疾病。Chen等[4]分析武漢市99例確診的COVID-19患者,40例(40%)合并心腦血管疾病。Wang等[12]回顧性分析武漢市138例COVID-19患者,43例(31.2%)合并高血壓,其中21例(48.8%)入住ICU。20例合并心血管疾病(14.5%),其中9例入住ICU。Guan等[13]納入全國30個省份552家醫(yī)院的1 099例COVID-19患者,研究顯示15.0%和2.5%的COVID-19患者分別合并高血壓和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。Zhou等[14]也發(fā)現(xiàn)58例(30%)COVID-19患者合并高血壓,54例死亡患者中26例(48%)合并高血壓。鐘南山院士團隊研究全國多中心1 590例COVID-19患者的合并癥及對預(yù)后的影響。結(jié)果顯示,399例患者至少有一種合并癥(25.1%),高血壓是最常見的合并癥(16.9%),并且高血壓和患者預(yù)后密切相關(guān)[15]。一項國家衛(wèi)生健康委員會的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,35%的COVID-19患者合并高血壓,17%的COVID-19患者合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病[16]。一項數(shù)據(jù)顯示,COVID-19合并心血管疾病的病死率為10.5%[17]。
2.2 COVID-19繼發(fā)心血管系統(tǒng)損傷的流行病學(xué)特征 對上述41例武漢市COVID-19患者研究還發(fā)現(xiàn),COVID-19可引起急性心肌損傷[5例(12%)],5例高敏肌鈣蛋白(hs-c TnI)顯著升高。其中4例急性心肌損傷患者入住ICU,這表明COVID-19繼發(fā)急性心肌損傷的嚴(yán)重程度。本項研究結(jié)果也顯示,ICU患者的血壓水平顯著高于非ICU患者[5]。Chen等[4]的分析也提示多數(shù)患者心肌酶譜異常,13例(13%)肌酸激酶升高,75例(76%)乳酸脫氫酶升高。國家衛(wèi)生健康委員會的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,在COVID-19死亡患者中,11.8%無心血管疾病病史的患者存在心臟器質(zhì)性損傷,住院期間c TnI水平升高或心臟驟停[16]。Shi等[18]開展一項包含416例COVID-19患者的回顧性隊列研究,結(jié)果顯示82例(19.7%)患者發(fā)生心臟損傷,影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn),心臟損傷者較無心臟損傷者的多發(fā)斑片狀和磨玻璃樣陰影比例更高。除此之外,心臟損傷的患者病死率高于非心臟損傷患者(51.2%比4.5%)。
綜上所述,心血管疾病是COVID-19最常見的合并癥,同時COVID-19亦可繼發(fā)心肌等心血管系統(tǒng)的損傷。當(dāng)COVID-19患者合并心血管疾病或繼發(fā)心血管系統(tǒng)損傷時,病情通常危重。
3.1 COVID-19合并心血管疾病 上述流行病學(xué)研究顯示,心血管疾病是COVID-19最常見的合并癥。在SARSCo V-2感染患者中,合并心血管疾病可加重COVID-19的病情。急性冠狀動脈綜合征患者感染SARS-Co V-2后,往往有較差的預(yù)后?;颊哂捎谛募∪毖驂乃?,心功能儲備降低,當(dāng)感染SARS-Co V-2時,心功能不全更容易發(fā)生,導(dǎo)致這些患者病情的急劇惡化,出現(xiàn)較高的病死率[19]。SARS-Co V-2主要入侵肺泡上皮細胞,引起呼吸系統(tǒng)癥狀,心血管疾病患者的呼吸系統(tǒng)癥狀更明顯,可能和心血管疾病患者ACE2表達增加有關(guān)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEⅠ)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensinⅡreceptor blockage,ARB)主要用于高血壓的治療,可導(dǎo)致高血壓患者ACE2表達增多,促進SARS-Co V-2的感染[20-21]。也有研究認為高血壓、糖尿病患者存在ACE2遺傳變異,ACE2遺傳變異和SARS-Co V-2感染風(fēng)險相關(guān)[21]。
3.2 COVID-19繼發(fā)心血管系統(tǒng)損傷 ACE2不僅在肺組織表達,而且在心血管系統(tǒng)也廣泛表達。因此,推測ACE2相關(guān)信號通路在COVID-19急性心肌損傷中發(fā)揮重要作用。其他可能的心肌損傷機制包括輔助性T細胞1/輔助性T細胞2(Th1/Th2)失衡引發(fā)的細胞因子風(fēng)暴,COVID-19引起的呼吸功能障礙和低氧血癥,以及精神心理狀況等[19]。
3.2.1 心臟組織ACE2表達下調(diào) ACE2是ACE的同系化合物,均是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)重要的組成部分。ACE可將血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ),AngⅡ通過血管緊張素Ⅱ-1型受體(angiotensinⅡtype-1 receptor,AT1R)發(fā)揮收縮血管、促進炎癥、促進增殖等作用。ACE2催化AngⅡ生成7肽的Ang-(1-7),Ang-(1-7)通過Mas受體發(fā)揮擴張血管、抑制炎癥、抑制增殖及抗氧化應(yīng)激等一系列心血管保護作用。除此之外,ACE2可以裂解AngⅠ為無活性的Ang-(1-9)肽,Ang-(1-9)又被ACE或其他肽酶轉(zhuǎn)化為有血管擴張作用的Ang-(1-7)肽。因此,ACE2/Ang-(1-7)/Mas受體通路拮抗ACE/AngⅡ/AT1R通路在調(diào)節(jié)生物體RAS平衡中發(fā)揮重要作用[22-24]。早期研究表明,SARS-Co V可使小鼠及患者心肌ACE2表達下調(diào)[25]。Liu等[26]研究發(fā)現(xiàn),COVID-19患者血漿AngⅡ水平顯著升高。據(jù)此推測,SARS-Co V-2和SARS-Co V相似,可與ACE2結(jié)合,導(dǎo)致ACE2表達下調(diào),血漿及心肌局部組織AngⅡ表達升高,炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激誘發(fā)心肌損傷。SARS-Co V-2是否通過ACE2受體誘發(fā)心肌損傷,有待更加深入的研究。
3.2.2 細胞因子風(fēng)暴及過度免疫激活 細胞因子風(fēng)暴指機體感染微生物后引起體液中多種細胞因子迅速大量產(chǎn)生的的現(xiàn)象,是引起ARDS和多器官功能衰竭的主要原因[27]。Huang等[5]研究顯示,入住ICU的COVID-19患者血漿IL-2、IL-7、IL-10等細胞因子水平顯著高于普通病房患者,提示細胞因子風(fēng)暴和COVID-19嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。細胞因子風(fēng)暴可引起心肌細胞周圍環(huán)境的缺血、缺氧,伴或不伴缺血再灌注損傷,同時還可引起心肌組織不良的纖維化重塑,加劇心肌細胞凋亡,導(dǎo)致心律失常,進而導(dǎo)致心肌損傷[28]。
Xu等[29]報道的COVID-19患者病理解剖結(jié)果顯示,患者的免疫細胞狀態(tài)被高度激活,并存在嚴(yán)重的免疫損傷;還發(fā)現(xiàn)心肌間質(zhì)中有少量的單核細胞炎性浸潤,但未見其他實質(zhì)性損傷。因此,過度的免疫激活和免疫損傷可導(dǎo)致患者心肌損傷。姚小紅等[30]的病理學(xué)研究顯示,心肌間質(zhì)輕度充血、水腫,少量淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞浸潤。心肌間質(zhì)浸潤的炎性細胞主要為巨噬細胞和少量CD4+T細胞。
3.2.3 低氧血癥 病理解剖結(jié)果顯示,COVID-19患者肺組織有透明膜形成,透明膜形成可引起肺通氣和換氣障礙,從而導(dǎo)致低氧血癥[29]。心肌細胞對低氧非常敏感,持續(xù)性低氧不僅可以誘導(dǎo)心肌細胞凋亡,還可使冠狀動脈氧化應(yīng)激,氧化應(yīng)激進一步誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)加劇心肌損傷[31]。
3.2.4 其他機制 既往研究發(fā)現(xiàn)心肌細胞胞質(zhì)內(nèi)可見SARS-Co V顆粒[32]。推測SARS-Co V-2可直接感染心肌細胞。然而病理解剖并未檢測到心肌組織內(nèi)SARS-Co V-2的病毒成分,也未發(fā)現(xiàn)病毒對心肌的直接損傷[33]。由于研究的病例數(shù)有限,不能完全體現(xiàn)COVID-19的病理變化,因此有待更多研究證據(jù)來支持SARS-Co V-2是否直接感染心肌細胞。
COVID-19患者存在一定的焦慮、抑郁及恐懼。研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者焦慮發(fā)生率為21.63%,抑郁發(fā)生率為50.00%[34]。焦慮、抑郁等的應(yīng)激狀態(tài)會刺激機體釋放大量兒茶酚胺,出現(xiàn)心肌毒性作用、微循環(huán)障礙等,誘發(fā)心律失常,損害心臟功能。
藥物相關(guān)的心臟損傷在COVID-19治療期間也應(yīng)該被高度關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)89.9%的患者使用抗病毒藥物[12]。然而,許多抗病毒藥物可引起心功能不全、心律失常或其他心血管疾病。因此,在COVID-19的治療過程中,特別是使用抗病毒藥物時,必須密切監(jiān)測心臟損傷的發(fā)生風(fēng)險[35]。
心血管疾病是COVID-19最常見的合并癥,合并心血管疾病的COVID-19患者可能面臨更大的發(fā)展為嚴(yán)重疾病的風(fēng)險,進而極大地影響COVID-19的預(yù)后。另一方面,COVID-19又會繼發(fā)或加重心臟功能的損害。因此,COVID-19合并心血管疾病或繼發(fā)心血管系統(tǒng)損傷的治療應(yīng)該兼顧兩個方面:(1)COVID-19治療參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第八版)》[36]建議。(2)心血管疾病的治療既要遵循心血管疾病指南,又要根據(jù)患者病情及器官損傷情況個體化治療。
Fang等[21]認為使用ACEI/ARB等增加ACE2表達的藥物治療心血管疾病、高血壓或糖尿病時,發(fā)生COVID-19病情加重的風(fēng)險更高。然而,也有研究提出ACEI/ARB不影響COVID-19合并心血管疾病患者的發(fā)病率和病死率。而加劇患者死亡的原因可能與炎癥反應(yīng)、乳酸性酸中毒以及惡性心血管事件有關(guān)[37]。國內(nèi)李紅良團隊的研究明確回答了繼續(xù)使用ACEI/ARB類藥物不僅不會增加COVID-19合并高血壓患者的死亡風(fēng)險,相反還可能降低此類患者的死亡風(fēng)險[38]。對此,歐洲心臟病學(xué)會高血壓委員會等多個機構(gòu)均發(fā)表聲明,強烈建議醫(yī)師和患者應(yīng)繼續(xù)使用之前的降壓藥進行治療,因為沒有確切的臨床或科學(xué)證據(jù)證明由于COVID-19感染,ACEI/ARB應(yīng)該被終止使用[39-40]。國內(nèi)有專家認為合并COVID-19的高血壓患者應(yīng)根據(jù)臨床分型個體化地制定治療策略[41]。
對于COVID-19相關(guān)心肌損傷的管理,專家建議分別針對病毒感染和心肌損傷進行處理。因COVID-19相關(guān)心肌損傷臨床表現(xiàn)差異很大,需根據(jù)病情嚴(yán)重程度進行個體化治療。治療原則為臥床休息,支持治療,保證充分熱量;維持水、電解質(zhì)與酸堿平衡;及時行氧療及呼吸支持,預(yù)防和治療并發(fā)癥。同時,應(yīng)該密切關(guān)注老年人、既往有心血管疾病病史等的特殊人群[42]。對于COVID-19患者應(yīng)該長期監(jiān)測心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險[43]。
SARS-Co V-2被認為是通過ACE2受體感染宿主細胞引起COVID-19,同時也引起心肌損傷,但其具體機制尚不清楚。SARS-Co V-2也可能對心血管系統(tǒng)造成慢性損傷,因此需要長期監(jiān)測患者心血管事件的風(fēng)險,給予必要的預(yù)防性治療。COVID-19合并心血管疾病常見且患者預(yù)后不良,在治療過程中應(yīng)特別注意心血管系統(tǒng)的保護。ACEI/ARB的使用是否會加重COVID-19的疾病嚴(yán)重程度,仍需更多高質(zhì)量臨床研究證實。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突