鐘梓尤 張 斌 郭紹舉 李 健

胃食管反流病( GERD)是一種由胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的疾病，反流和燒心是較常見的癥狀。GERD的患病率具有地域差異性，歐美國家的患病率為10%～30%，雖然東亞地區(qū)的患病率較低(2.5%～7.8%)，但近20年來呈持續(xù)升高趨勢[1]。調(diào)整生活方式、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是目前GERD治療的首選方法，但有約40%的患者對標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療的效果不滿意[2-3]。將經(jīng)雙倍劑量的PPI治療8～12周，反流癥狀無明顯改善的GERD定義為難治性胃食管反流病(rGERD)[4]。對于難治性及難以耐受長期藥物治療的患者，抗反流手術(shù)是一種治療選擇，腹腔鏡胃底折疊術(shù)是目前較常用的手術(shù)方式，但由于術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率較高，近10年來手術(shù)量逐年下降，患者及醫(yī)生已謹(jǐn)慎選擇外科手術(shù)[5]。隨著內(nèi)鏡設(shè)備及技術(shù)的飛躍發(fā)展，內(nèi)鏡下抗反流手術(shù)治療rGERD成為新興的研究熱點(diǎn)，其中內(nèi)鏡下抗反流黏膜切除術(shù)(ARMS)具有療效較好、操作簡便、費(fèi)用低廉、并發(fā)癥較少等優(yōu)勢。本文就內(nèi)鏡下ARMS治療rGERD的研究進(jìn)展作一綜述。

1 ARMS治療的操作方法及作用機(jī)制

2003年日本Inoue教授對1例伴有高級別上皮內(nèi)瘤變的Barrett′s食管患者施行賁門環(huán)周黏膜切除后，發(fā)現(xiàn)患者伴有的胃食管反流癥狀(反復(fù)的胸痛及反流)得到了明顯緩解，在術(shù)后為期10年的隨訪中這些癥狀均未復(fù)發(fā)且無需PPI治療，由此Inoue教授團(tuán)隊進(jìn)行了初步的臨床研究，于2014年正式提出將內(nèi)鏡下ARMS應(yīng)用于rGERD治療的可行性[6]。

總體而言，ARMS是應(yīng)用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)方法在食管胃結(jié)合部(EGJ)進(jìn)行黏膜切除，具體手術(shù)操作步驟[6-7]：(1)沿賁門小彎側(cè)進(jìn)行黏膜標(biāo)記；(2)將亞甲藍(lán)+0.9%NaCl混合溶液沿標(biāo)記點(diǎn)外側(cè)黏膜下行多點(diǎn)注射，使黏膜充分抬舉；(3)翻轉(zhuǎn)鏡身，沿賁門小彎側(cè)行EMR或ESD，切除約1/2～3/4周新月形黏膜，保留大彎側(cè)賁門閥瓣，切除長度約3 cm，以EGJ為界，包含食管側(cè)1 cm和胃側(cè)2 cm。

ARMS治療的作用機(jī)制[6]：利用ERM或ESD術(shù)后創(chuàng)面瘢痕收縮的原理，EGJ小彎側(cè)因術(shù)后瘢痕形成而收縮，可有效收緊賁門口，增高食管下括約肌(LES)的壓力，而保留EGJ大彎側(cè)即His角可在一定程度上保持和(或)重建穩(wěn)固的抗反流閥瓣，從而可重塑抗反流屏障，減少反流事件發(fā)生。

2 ARMS治療的療效

2.1 GERD癥狀改善情況

Inoue等[6]在2014年首次進(jìn)行了關(guān)于ARMS治療rGERD患者的臨床初步研究，納入10例無食管裂孔疝的rGERD患者，術(shù)后患者的GERD癥狀明顯改善，DeMeester評分中的燒心從2.7分降至0.3分(P=0.0022)，反流從術(shù)前2.5分降至0.3分(P=0.0022)。Yoo等[8]的前瞻性觀察研究為33例rGERD患者施行了透明帽輔助下的ARMS，術(shù)后隨訪6個月，結(jié)果顯示患者的胃食管反流病問卷(GERD-Q)中癥狀評分中位數(shù)從術(shù)前11.6分降至術(shù)后6分(P<0.001)，24 h PH值DeMeester評分中位數(shù)從術(shù)前11.6分降至術(shù)后4.0分(P<0.001)。賀德志等[9]的回顧性研究納入了18例應(yīng)用ARMS治療的rGERD患者，術(shù)后隨訪4～34個月，結(jié)果顯示有16例(88.9%)患者的反流、燒心癥狀較術(shù)前明顯改善，平均GERD-Q評分也從術(shù)前12.75分降至術(shù)后6.43分，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

2019年魏舒純等[10]的前瞻性研究納入6例rGERD患者，經(jīng)ARMS治療后隨訪6個月，結(jié)果顯示患者術(shù)前GERD-Q評分為(12.5±0.7)分，術(shù)后第3個月為(7.0±0.6)分，術(shù)后第6個月為(4.0±1.0)分，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；平均DeMeester評分術(shù)前為(41.7±10.2)分，術(shù)后第3個月為(19.5±4.3)分，術(shù)后第6個月為(11.2±2.3)分，術(shù)后第6個月評分與術(shù)前評分的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

印度學(xué)者Patil等[11]的單中心前瞻性觀察研究納入了62例rGERD患者并施行ARMS治療，結(jié)果顯示術(shù)后患者的GERD相關(guān)癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)，其中45例(72.6%)的平均DeMeester評分從術(shù)前76.8分降至術(shù)后14.3分(P<0.001)，其中44例的平均GERD-Q評分也從術(shù)前10.6分降至術(shù)前3.4分(P<0.001)。

美國學(xué)者Hedberg等[12]的回顧性研究納入了19例GERD患者并分析病例資料，結(jié)果顯示術(shù)后有13例(68.4%)患者的GERD相關(guān)癥狀有明顯改善且停用了PPI；術(shù)后隨訪6個月，平均GERD健康相關(guān)生存質(zhì)量量表(GERD-HRQL)評分從術(shù)前(21.6±15.1)分降至術(shù)后(7.9±5.1)分(P=0.028 2)，反流癥狀指數(shù)(RSI)從術(shù)前(22.4±13.2)分降至術(shù)后(9.1±3.9)分(P=0.016 8)；然而，術(shù)后有6例患者的GERD癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，其中3例轉(zhuǎn)行腹腔鏡下手術(shù)治療。孫萍胡等[13]的研究納入了6例rGERD患者行ARMS治療，結(jié)果顯示術(shù)后第6個月RSI評分和平均GERD-HRQL評分均較術(shù)前有明顯改善，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

綜上所述，ARMS治療對改善rGERD患者的燒心、反流等癥狀療效較好，術(shù)后隨訪3個月、6個月及12個月的療效確定，但尚缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)及對GERD食管外癥狀療效的數(shù)據(jù)。

2.2 內(nèi)鏡下情況

Inoue教授[6]的研究中，rGERD患者經(jīng)ARMS治療后2個月復(fù)查內(nèi)鏡，結(jié)果顯示平均胃食管閥瓣(GEFV)分級明顯改善，從術(shù)前3.2級降至術(shù)后1.2級(P=0.015 2)。Yoo等[8]應(yīng)用ARMS治療rGERD患者的研究顯示了相似的結(jié)果，術(shù)前平均GEFV分級為3級，術(shù)后第6個月降至1級(P<0.001)；此外，通過內(nèi)鏡下功能性腔道成像探針(EndoFLIP)技術(shù)測量的平均EGJ擴(kuò)張指數(shù)從術(shù)前19分降至術(shù)后13.9分(P<0.001)。賀德志等[9]的研究中，術(shù)后2個月復(fù)查內(nèi)鏡顯示，所有rGERD患者的賁門均較術(shù)前縮緊，16例反流性食管炎患者較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)，黏膜糜爛愈合。魏舒純等[10]的研究中，6例rGERD患者在ARMS術(shù)后6個月時的GEFV分級與術(shù)前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且6例患者的內(nèi)鏡下反流性食管炎表現(xiàn)均較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)。上述研究表明，短期隨訪顯示，rGERD患者經(jīng)ARMS治療后2個月、6個月時的GEFV分級情況均較術(shù)前明顯改善，食管炎均明顯愈合。

2.3 食管pH監(jiān)測情況

24 h食管pH監(jiān)測能客觀反映食管酸暴露及反流情況[14]。Inoue等[6]觀察10例經(jīng)ARMS治療的rGERD患者，24 h 食管pH<4的時間占比從術(shù)前29.1%降至術(shù)后3.1%，膽汁反流時間占比從術(shù)前52%降至術(shù)后4%。賀德志等[9]的研究顯示，所有18例rGERD患者24 h 食管pH<4的時間占比由ARMS術(shù)前(6.42±1.37)%降至術(shù)后(2.70±0.88)%，總反流事件由術(shù)前(156.56±41.22)次減至術(shù)后(43.78±19.68)次，術(shù)前與術(shù)后的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。魏舒純等[10]的研究中，6例rGERD患者在ARMS術(shù)后6個月時平均pH<4的時間占比由術(shù)前(11.6±2.7)%降至(3.6±1.0)%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。上述研究結(jié)果表明，ARMS治療可減少rGERD患者的食管酸暴露時間及反流事件的發(fā)生。

2.4 ARMS術(shù)后PPI應(yīng)用情況

Yoo等[8]的前瞻性觀察研究中，33例rGERD患者在ARMS術(shù)后隨訪6個月，結(jié)果顯示63%的患者在術(shù)后6個月時停用了PPT，30%的患者減少了PPI用量。Patil等[11]在ARMS術(shù)后隨訪，術(shù)后2個月時，62例rGERD患者中有43例(69.4%)停用PPI，12例(19.3%)應(yīng)用低劑量PPI維持治療，僅有7例(11.3%)仍需標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI治療；術(shù)后12個月時，38例(61.3%)停用PPI，8例(12.9%)間歇使用PPI。魏舒純等[10]的研究中，6例rGERD患者中有4例于術(shù)后6個月時停用PPI，2例PPI減量。上述研究提示，ARMS治療可明顯減少rGERD患者的PPI使用劑量，在術(shù)后2個月、6個月及12個月的短期隨訪中均療效確定。

3 ARMS治療的安全性

3.1 術(shù)中并發(fā)癥

因ARMS是應(yīng)用EMR或ESD的手術(shù)方式切除賁門部分黏膜促使瘢痕形成，從而達(dá)到重塑抗反流屏障的目的，故其術(shù)中并發(fā)癥與EMR或ESD的術(shù)中并發(fā)癥相同[15-16]：(1)出血 是內(nèi)鏡下治療的主要并發(fā)癥，包括術(shù)中急性出血和遲發(fā)性出血，研究表明出血的總體發(fā)生率為0.5%～13.8%，多數(shù)出血可在內(nèi)鏡下成功止血，ARMS治療GERD的研究中所有術(shù)中出血的病例均在內(nèi)鏡下成功止血[8-12]。(2)穿孔 一項(xiàng)應(yīng)用ESD治療早期胃癌的大型多中心回顧性研究顯示，ESD術(shù)中穿孔發(fā)生率為0.5%～4.1%，多數(shù)在內(nèi)鏡下成功處理[17]。Patil等[11]的研究中，有3.2%(2/62)rGERD患者在ARMS術(shù)中出現(xiàn)穿孔，其中1例在應(yīng)用止血夾閉合創(chuàng)面時發(fā)生穿孔，另1例考慮因帶有透明帽的內(nèi)鏡先端插入食管時發(fā)生撕裂而導(dǎo)致頸段食管穿孔。

3.2 術(shù)后并發(fā)癥

ARMS術(shù)后并發(fā)癥主要為術(shù)后狹窄引起的吞咽困難。Inoue等[6]的研究中，2例行賁門全周黏膜切除的rGERD患者術(shù)后發(fā)生狹窄，在術(shù)后3個月內(nèi)經(jīng)多次內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療后緩解。Patil等[11]的研究中，ARMS術(shù)后隨訪顯示，5例(8%)rGERD患者出現(xiàn)吞咽困難，經(jīng)單次內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療后緩解。 Hedberg等[12]的研究中，3例(16%)rGERD患者在ARMS術(shù)后出現(xiàn)吞咽困難，其中2例經(jīng)內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療后完全緩解，并停用了PPI，其余1例經(jīng)內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療后吞咽困難癥狀緩解，但仍需用PPI維持治療GERD相關(guān)癥狀。魏舒純等[10]的研究中，有2例環(huán)賁門3/4周黏膜切除的rGERD患者于ARMS術(shù)后1個月時出現(xiàn)進(jìn)食梗阻，分別行2次和1次內(nèi)鏡下探條擴(kuò)張治療后恢復(fù)。其他較少見的ARMS術(shù)后并發(fā)癥如肺部感染，Patil等[11]的研究中，有3例(4.8%)rGERD患者在ARMS術(shù)后發(fā)生吸入性肺炎，給予抗生素治療后痊愈。ARMS治療中雖難以避免并發(fā)癥的發(fā)生，但多數(shù)并發(fā)癥是可以預(yù)防的，并且可經(jīng)內(nèi)鏡下治療緩解。

4 ARMS的優(yōu)勢和存在的問題

4.1 ARMS的優(yōu)勢

自2014年Inoue教授提出ARMS治療GERD的可行性以來，已有多項(xiàng)臨床研究驗(yàn)證了ARMS治療的有效性和安全性[8-13]，其具有如下優(yōu)勢：(1)無需使用專用或特殊器械，操作簡便；(2)該術(shù)式只剝離了黏膜層，手術(shù)風(fēng)險較小，術(shù)中、術(shù)后并發(fā)癥較少；(3)ARMS術(shù)式不改變EGJ的解剖結(jié)構(gòu)，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較低；(4)ARMS術(shù)為無切口操作，不會影響在必要時施行其他抗反流手術(shù)，如術(shù)后對療效不滿意時追加外科手術(shù)治療。

4.2 ARMS存在的問題

值得注意的是，目前ARMS的相關(guān)研究均為短期療效觀察，Shimamura等[18]指出ARMS并非完美，仍有許多問題亟待解決。

4.2.1 ARMS治療的適應(yīng)證 美國胃腸病協(xié)會(AGA)的內(nèi)鏡干預(yù)治療GERD專家建議中，超過80%的專家認(rèn)為ARMS不適用于食管裂孔疝>3 cm的患者[19]。Inoue[20]對56例rGERD患者施行ARMS治療，發(fā)現(xiàn)ARMS不適用于伴有長的滑動性食管裂孔疝的GERD患者，其機(jī)制可能是食管裂孔疝較長時，LES、膈肌腳及His角的抗反流屏障均受損，此時腹腔鏡下手術(shù)恢復(fù)EGJ正常解剖結(jié)構(gòu)的位置至關(guān)重要。Min等[21]在為1例rGERD患者施行ARMS術(shù)前，利用金屬夾聯(lián)合尼龍繩荷包縫合收緊賁門周圍黏膜，臨時模擬術(shù)后狀態(tài)以觀察癥狀緩解情況，再依據(jù)患者意見決定是否施行手術(shù)，此方法操作簡便且可逆，或可成為有效保障術(shù)后療效的預(yù)實(shí)驗(yàn)方案。此外，完善術(shù)前檢查對篩選合適的患者十分重要，如胃鏡檢查及活體組織病理檢查、24 h食管pH監(jiān)測、高分辨率食管測壓等可用于篩除嗜酸性食管炎、食管運(yùn)動障礙等不適用于ARMS治療的患者。

4.2.2 術(shù)中黏膜切除的范圍 術(shù)后發(fā)生狹窄的風(fēng)險與術(shù)中黏膜切除的范圍相關(guān)，Patil等[11]推測黏膜切除范圍超過遠(yuǎn)端食管環(huán)周2/3可能導(dǎo)致狹窄。Inoue等[6]的研究中，有2例rGERD患者施行了食管全周黏膜切除，術(shù)后均發(fā)生狹窄，需多次球囊擴(kuò)張治療。另有研究結(jié)果顯示，食管黏膜剝離范圍>環(huán)周3/4的患者的狹窄發(fā)生率高達(dá)76%～100%，而食管環(huán)周1/2～3/4黏膜剝離的狹窄發(fā)生率僅為11.5%，且無嚴(yán)重狹窄發(fā)生，經(jīng)內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療可緩解[22]。因此盡量保留食管環(huán)周1/4以上的黏膜，可能是預(yù)防術(shù)后嚴(yán)重狹窄發(fā)生的有效手段。然而，需注意的是，黏膜切除不足可能會導(dǎo)致GEFV松弛以致難以達(dá)到治療效果。賀德志等[9]的研究中，2例ARMS術(shù)中行環(huán)周1/2黏膜切除的rGERD患者術(shù)后反酸燒心癥狀的緩解并不明顯，仍需用原劑量PPI維持治療，認(rèn)為可能與黏膜切除較少相關(guān)，指出術(shù)中根據(jù)賁門松弛程度宜選擇切除食管環(huán)周2/3～3/4黏膜。然而，Hedberg等[12]的研究對19例rGERD患者行食管環(huán)周2/3～3/4黏膜切除，結(jié)果有6例(31%)患者的療效不佳，這提示需嚴(yán)格把握手術(shù)適應(yīng)證。

4.2.3 ARMS操作過程的規(guī)范性 許多研究采用了透明帽輔助下EMR分片切除黏膜的方法[8-11]。Monino等[23]的研究應(yīng)用套結(jié)扎裝置進(jìn)行分片黏膜切除，同樣取得了預(yù)期療效。此外，許多研究也嘗試了ESD治療，相較于ERM，ESD的操作時間較長、技術(shù)要求較高、術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較高，目前尚缺乏各種手術(shù)方式療效等的對比研究。

5 結(jié)語

綜上所述，ARMS可有效改善rGERD患者的燒心、反流等癥狀，明顯減少術(shù)后PPI的使用劑量，內(nèi)鏡下可見GEFV分級改善，食管炎愈合，并且得到24 h食管pH監(jiān)測等客觀指標(biāo)的驗(yàn)證。ARMS是一種安全、有效、相對簡便的術(shù)式，在臨床實(shí)踐中還存在諸多問題亟待解決，今后需多開展大樣本、多中心、隨機(jī)對照、長期隨訪的可靠臨床研究，以評估ARMS對rGERD的治療價值。