湯海焦綜述 張松審校

從2007—2017年，中國(guó)成年人的糖尿病患病率略有上升，研究結(jié)果表明，糖尿病在我國(guó)是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，并且隨著人口老齡化及飲食結(jié)構(gòu)的改變，全球2型糖尿病患者數(shù)量急劇增長(zhǎng)，據(jù)估計(jì)，2019年全球糖尿病患病率為9.3%(4.63億人)，到2030年將上升至10.2%(5.78億人)，到2045年將上升至10.9%(7億人)，且大部分集中于發(fā)展中國(guó)家[1-2]。這將成為社會(huì)及個(gè)人巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。糖尿病已成為全球危害最大的慢性病之一，糖尿病血管病變常分為大血管病變和微血管病變，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是其最常見的類型，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)也是2型糖尿病患者(T2DM)死亡的主要原因，在一項(xiàng)帶有趨勢(shì)分析的綜述中，2型糖尿病心血管結(jié)局的病死率近50年來仍呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[3]。2型糖尿病患者冠心病的患病率和嚴(yán)重程度均高于無T2DM者[4]。因糖尿病自身神經(jīng)病變的影響，冠心病發(fā)現(xiàn)時(shí)常常已處于晚期，臨床診治效果不佳。研究發(fā)現(xiàn)，許多糖尿病患者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)，常常還未出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，通過臨床癥狀判斷糖尿病患者是否存在冠狀動(dòng)脈病變并不可靠，因此需要對(duì)糖尿病人群進(jìn)行冠狀動(dòng)脈病變程度常規(guī)篩查。因此本文對(duì)近年來冠狀動(dòng)脈病變程度評(píng)估的血清生化物進(jìn)行綜述，以供不宜或不愿行有創(chuàng)檢查的患者選擇性應(yīng)用，盡早評(píng)估糖尿病患者大動(dòng)脈病變程度，予以早期干預(yù)。

1 2型糖尿病大血管病變機(jī)制

近年研究發(fā)現(xiàn)，T2DM與ASCVD之間存在密切的內(nèi)在聯(lián)系，主要涉及的機(jī)制包括胰島素抵抗、脂代謝異常、高血糖、氧化應(yīng)激、慢性炎性反應(yīng)等，而其中最主要的是胰島素抵抗和高血糖[5-6]。

胰島素抵抗是T2DM的病理生理基礎(chǔ)，近年來多名學(xué)者通過研究證實(shí)了胰島素抵抗與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵因素，其特征是內(nèi)皮一氧化氮合酶衍生的一氧化氮生物利用度降低，而胰島素抵抗與內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性降低、一氧化氮生成和血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮黏附分子表達(dá)增加有關(guān)[7]，表明胰島素抵抗促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。在晚期動(dòng)脈粥樣硬化過程中，胰島素抵抗可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞死亡導(dǎo)致纖維帽變薄，巨噬細(xì)胞死亡，再加上吞噬細(xì)胞清除缺陷，促進(jìn)斑塊壞死[8]。所以胰島素抵抗在動(dòng)脈粥樣硬化過程中起重要作用，是導(dǎo)致糖尿病大血管病變發(fā)生的最重要的機(jī)制之一。

T2DM的大血管病變較非糖尿病人群的動(dòng)脈粥樣硬化更嚴(yán)重，動(dòng)脈粥樣硬化早發(fā)、進(jìn)展迅速，同時(shí)還會(huì)累及多支動(dòng)脈[9]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)于高血糖導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制是多樣且復(fù)雜的。T2DM患者中與血管再生修復(fù)相關(guān)的干細(xì)胞有不同程度的病變，而血管干細(xì)胞的數(shù)量和功能與血糖呈負(fù)相關(guān)，高血糖導(dǎo)致了血管內(nèi)皮再生失調(diào)[10]。此外，氧化應(yīng)激及由膜水通道蛋白的異常激活引發(fā)炎性反應(yīng)通路的激活，也被認(rèn)為是高血糖導(dǎo)致大血管病變的關(guān)鍵事件[11]。

2 2型糖尿病大血管病變與血清生化物

2.1 晚期糖基化終產(chǎn)物水平與大血管病變 晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等大分子物質(zhì)與葡萄糖或其他還原糖在非酶促條件下發(fā)生促糖基化反應(yīng)之后的產(chǎn)物[12]。在正常機(jī)體中糖基化反應(yīng)緩慢進(jìn)行，但在老化過程中，特別是在糖尿病持續(xù)高血糖、應(yīng)激、腎功能異常等情況下，AGEs生成加快，排出減少，導(dǎo)致 AGEs水平升高。近年來多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，AGEs會(huì)加速血管內(nèi)皮的衰老，使老年糖尿病患者更大幾率發(fā)生包括動(dòng)脈粥樣硬化在內(nèi)的血管病變，在糖尿病血管衰老及并發(fā)癥、動(dòng)脈硬化中起著關(guān)鍵性作用[13-15]。Fishman等[15]認(rèn)為，AEGs通過3種主要分子機(jī)制發(fā)揮致病作用：修飾胞外蛋白、修飾胞內(nèi)蛋白，以及通過與細(xì)胞表面晚期糖基化終產(chǎn)物(RAGE)受體結(jié)合激活級(jí)聯(lián)信號(hào)，以上3種機(jī)制均有可能參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。

2012年Laakso等[16]研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者組織中 AGEs水平明顯增高，并與動(dòng)脈粥樣硬化病變嚴(yán)重程度相關(guān)。王衛(wèi)定等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病組冠心病患者中AGEs較無冠心病者升高,但不同冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)亞組間比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而糖尿病組中冠狀動(dòng)脈無病變亞組及單支、多支病變亞組AGEs水平依次升高，得出AGEs促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展,且與糖尿病患者冠狀動(dòng)脈病變程度呈正相關(guān)。因此AGEs可作為預(yù)測(cè)大血管病變程度的生物標(biāo)志物之一。

2.2 同型半胱氨酸水平與大血管病變 近年研究表明，高同型半胱氨酸血癥(HHcy)不僅是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，在糖尿病患者中，血清同型半胱氨酸水平升高可預(yù)測(cè)T2DM患者的死亡及冠狀動(dòng)脈事件的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。同型半胱氨酸屬于一種含硫的非蛋白氨基酸，是甲硫氨酸循環(huán)的產(chǎn)物，主要用來維持體內(nèi)含硫氨基酸的平衡。T2DM因出現(xiàn)胰島素分泌減少甚至缺乏，使得體內(nèi)同型半胱氨酸代謝紊亂，導(dǎo)致血清同型半胱氨酸水平上升。而血清中高水平的同型半胱氨酸通過對(duì)血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞、凝血因子等的影響導(dǎo)致血管疾病的發(fā)病率增加，許多研究表明，同型半胱氨酸血癥的水平可以直接反映出血管病變的嚴(yán)重程度。

目前認(rèn)為高水平同型半胱氨酸與大血管病變的相關(guān)機(jī)制如下：(1)血管內(nèi)皮損傷。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化最早的指標(biāo)，研究表明，同型半胱氨酸通過上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中NOX4和NOX2的表達(dá)而顯著增加氧化應(yīng)激，從而損傷血管內(nèi)皮[20]。T2DM和HHcy均是內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)因素，Hu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并HHcy患者內(nèi)皮功能低下，導(dǎo)致大血管病變加速。(2)血管平滑肌細(xì)胞增生。在各種局部刺激下血管平滑肌成骨分化是血管鈣化發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制之一。Zhu等[22]認(rèn)為Hcy通過KLF4-RUNX 2相互作用調(diào)節(jié)血管鈣化，并表明Hcy誘導(dǎo)的RUNX 2活性增強(qiáng)增加了血管平滑肌的鈣化。(3)激活血栓形成。血清同型半胱氨酸可增強(qiáng)凝血因子表達(dá)，啟動(dòng)凝血途徑，降低血栓調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)[23]，增加血小板黏附性并誘導(dǎo)人血小板內(nèi)源性活性氧種類生成，這可能導(dǎo)致鈣離子的活化，進(jìn)而促進(jìn)血小板聚集。(4)血脂代謝異常。同型半胱氨酸硫內(nèi)酯與ApoB蛋白的游離氨基反應(yīng)形成同型半胱氨酸結(jié)合肽，引起低密度脂蛋白聚集，同型半胱氨酸誘導(dǎo)低密度脂蛋白發(fā)生氧化反應(yīng)，從而使內(nèi)膜下泡沫細(xì)胞堆積啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化過程[24-25]。綜上所述，同型半胱氨酸參與了2型糖尿病大血管并發(fā)癥的形成和發(fā)展，是2型糖尿病大血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因子和預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.3 膀胱抑素C水平與大血管病變 膀胱抑素C(CysC)是一種強(qiáng)效的胞外半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可由有核細(xì)胞穩(wěn)定分泌，主要抑制胞外蛋白酶的活性，CysC還能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞小管的形成，并表現(xiàn)出血管生成特征[26]。Ma等[27]對(duì)14項(xiàng)研究(723例T2DM患者和473例健康對(duì)照者)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，T2DM患者CysC水平明顯高于健康對(duì)照組。雖然T2DM中CysC是評(píng)估腎功能變化的內(nèi)源性標(biāo)志物，但是多項(xiàng)研究表明，CysC水平與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切[28-29]。

CysC是半胱氨酸蛋白酶的內(nèi)源性抑制物，在動(dòng)脈粥樣硬化的血管組織中CysC與半胱氨酸蛋白酶失衡，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)降解，同時(shí)單核巨噬細(xì)胞遷移至內(nèi)膜，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。研究也發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清CysC與血管并發(fā)癥、頸動(dòng)脈壁彈性和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)[30-32]。Vaduganathan等[33]研究顯示，CysC與心血管風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。這些研究提示CysC在T2DM大血管病變中具有重要作用。

2.4 血清瘦素水平與大血管病變 瘦素作為一種體內(nèi)的循環(huán)脂肪因子，可與下丘腦弓狀核中瘦素受體(LEPR，又稱OB-R)結(jié)合，其本質(zhì)為一種抑制食欲的肽激素，調(diào)節(jié)食物的攝入和能量消耗。瘦素主要從脂肪組織分泌，并與下丘腦弓狀核的瘦素受體結(jié)合，調(diào)節(jié)攝食、能量消耗和激素釋放。瘦素和胰島素的作用是相互聯(lián)系的，有助于體內(nèi)代謝的平衡，二者在體內(nèi)的失衡會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的風(fēng)險(xiǎn)加大，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[34]。并且高水平的瘦素與胰島素抵抗、慢性炎性反應(yīng)和凝血因子紊亂有關(guān)，這些因素都是高血壓、代謝綜合征或其他心血管疾病的危險(xiǎn)因素[35-36]。

胰島素刺激脂肪細(xì)胞分泌瘦素，而血漿瘦素與血漿胰島素顯著相關(guān)，如果瘦素水平總是過高，則會(huì)發(fā)生胰島素抵抗[37]。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體處于胰島素抵抗時(shí)，血清中高水平的瘦素同冠心病的發(fā)生密切相關(guān),瘦素參與了T2DM患者冠心病的發(fā)生與發(fā)展[38]。在生理?xiàng)l件下，瘦素信號(hào)維持心臟葡萄糖代謝和脂肪酸氧化的平衡，而在瘦素或瘦素受體缺乏情況下則導(dǎo)致代謝的失衡。能量底物之間的動(dòng)力學(xué)降低導(dǎo)致全身代謝紊亂(胰島素抵抗、瘦素抵抗、代謝功能障礙和脂肪毒性)，導(dǎo)致心臟效率降低(鈣受損),進(jìn)而導(dǎo)致收縮功能障礙和纖維化[39]。目前普遍認(rèn)同的瘦素促動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制如下：瘦素可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生慢性氧化應(yīng)激，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化過程，促進(jìn)血管病理的發(fā)展[40]；并且瘦素可能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，并誘導(dǎo)血管細(xì)胞鈣化，從而促進(jìn)血管病變的形成和發(fā)展[41]；此外，在肥胖和T2DM患者中，高瘦素血癥導(dǎo)致一氧化氮生物利用度降低，一氧化氮依賴性血管舒張功能減弱，從而導(dǎo)致血管功能障礙[42]。從目前的研究可得知，糖尿病患者血清瘦素水平與大動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。

2.5 血清維生素D水平與動(dòng)脈粥樣硬化 當(dāng)皮膚暴露在陽光下受紫外線輻射時(shí)，機(jī)體通過內(nèi)源性途徑生成了維生素D，自從Askew等在1932年第一次分離維生素D以來，人們逐漸了解了其功能[43]。現(xiàn)在普遍認(rèn)同維生素D缺乏是胰島素抵抗形成的重要因素之一[44-45]，雖然具體機(jī)制尚不十分明確，但研究發(fā)現(xiàn)維生素D可減輕與胰島素抵抗相關(guān)的病理程度，如氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)。最近，還發(fā)現(xiàn)維生素D可以防止與胰島素抵抗和糖尿病相關(guān)的表觀遺傳改變[44]。而胰島素抵抗又在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中擔(dān)任了相當(dāng)重要的角色[45-46]，目前眾多研究表明，維生素D水平影響了大血管病變的進(jìn)程。Ramagopalan等[47]認(rèn)為維生素D通過其核受體影響內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)。Legarth等[48]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D能通過抑制NF-κB通路來減輕血管炎性反應(yīng)和動(dòng)脈粥樣硬化；Chen等[49]通過對(duì)豬的冠狀動(dòng)脈研究發(fā)現(xiàn)，維生素D抑制了活化B細(xì)胞NF-κB通路的核因子“κ-輕鏈增強(qiáng)子”，從而減緩了冠心病的進(jìn)展。

糖尿病患者中25(OH)D水平較低與多血管病變數(shù)目增加有關(guān)，無明顯冠狀動(dòng)脈病變的患者25(OH)D水平最高，明顯高于單支、雙支和三支冠狀動(dòng)脈病變[50-51]。研究表明，低維生素D水平會(huì)升高腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)，引起內(nèi)皮功能障礙，增加炎性反應(yīng)[52]。此外，維生素D抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，促進(jìn)上皮細(xì)胞凋亡，抑制現(xiàn)有動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)的新生血管，從而使其穩(wěn)定[53]。維生素D通過下調(diào)促凝組織因子和上調(diào)血栓調(diào)節(jié)蛋白等機(jī)制使血栓形成事件減少，并且抑制各種黏附分子的表達(dá)，從而防止血小板活化，減少纖溶和血栓形成[54-56]。研究發(fā)現(xiàn)，血清25-(OH)D水平還可對(duì)合并2型糖尿病的冠心病患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層的評(píng)估,試驗(yàn)結(jié)果支持25(OH)D可能對(duì)冠心病的發(fā)生與進(jìn)展有直接影響[57]。從而得知2型糖尿病患者血清維生素D水平在大動(dòng)脈病變過程中擔(dān)任了重要角色，提示檢測(cè)血清維生素D水平可反映動(dòng)脈粥樣硬化的程度。

3 小 結(jié)

2型糖尿病患者相關(guān)生物標(biāo)志物的水平與大血管病變的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，雖然多數(shù)研究受樣本量小、技術(shù)不成熟或成本過高等局限性，但是血清生化物的檢查是一種無創(chuàng)、臨床可實(shí)際應(yīng)用的方法，所以仍具有較大的臨床意義。因此，重視相關(guān)生物標(biāo)志物的研究，有助于判斷糖尿病患者大血管病變的程度和病情預(yù)后，為早期診斷、早期干預(yù)大血管病變提供臨床指導(dǎo)。