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外泌體在肝細(xì)胞癌發(fā)病中的研究進(jìn)展*

2021-11-30 01:12閆冰冰馮雪松
關(guān)鍵詞:外泌體標(biāo)志物肝癌

閆冰冰 晁 旭 馮雪松 黃 峰△

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué) (陜西 咸陽(yáng), 712000) 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室 3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界上第三大常見(jiàn)的惡性腫瘤,占原發(fā)性肝癌的85%~90%[1]。HCC已發(fā)展成為全球范圍內(nèi)最具致命性、侵略性和惡性程度最高的癌癥之一[2]。乙型肝炎病毒(HBV)感染被認(rèn)為是中國(guó)HCC發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素[3]。雖然近年來(lái)研究出了新的HCC治療方式,但只有根治性手術(shù)切除才有可能治愈早期HCC。對(duì)于中晚期HCC,雖然已經(jīng)開(kāi)發(fā)了如索拉非尼等藥物來(lái)提高患者生存率,但是晚期肝癌患者的預(yù)后仍差,迄今為止尚無(wú)有效的治療方法[4]。外泌體是可以在細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)生物活性分子的膜結(jié)合囊泡,其大小約為40~100 nm[5]。通過(guò)多種生物分子調(diào)節(jié)細(xì)胞之間的微環(huán)境和免疫系統(tǒng),不僅如此,這些外泌體還會(huì)通過(guò)“轉(zhuǎn)運(yùn)”方式在細(xì)胞內(nèi)空間交換和傳遞遺傳物質(zhì)[6-8]。不僅如此,外泌體還參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、血管生成與正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。許多類(lèi)型的細(xì)胞增加表明外泌體參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和耐藥性,其機(jī)理在于這些細(xì)胞如免疫細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞可能誘導(dǎo)了外泌體的釋放[2]。此外,腫瘤來(lái)源的外泌體含有大量與癌癥相關(guān)的血清學(xué)標(biāo)志物,例如miRNA,可用于早期HCC的檢測(cè)。迄今為止,外泌體生理功能的研究仍未完全明確,本文綜述了外泌體的功能、結(jié)構(gòu)及其對(duì)HCC的影響和臨床應(yīng)用。

1 外泌體的來(lái)源和功能

外泌體最初被認(rèn)為是具有網(wǎng)織紅細(xì)胞胞膜特征的紅細(xì)胞成熟“廢棄物”,有學(xué)者于1987年從綿羊網(wǎng)織紅細(xì)胞中分離出的囊泡[9]。隨著時(shí)間的推移,新的研究進(jìn)展也逐漸證實(shí)了外泌體是通過(guò)將細(xì)胞膜與胞內(nèi)多囊泡分離,然后釋放到細(xì)胞外空間而形成的小的磷脂雙層膜納米囊泡[10]。外泌體可以被任何細(xì)胞如B淋巴細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等合成,并可能被分泌到其他細(xì)胞中以實(shí)現(xiàn)其功能[11]。外泌體的密度約為1.13~1.19 g/ml[12]。外泌體含有蛋白質(zhì)、RNA、DNA、膽固醇等大小從50~140 nm不等的生物活性物質(zhì)[2]。淚液、尿液、母乳、血漿和細(xì)胞培養(yǎng)上清液等生物液體中存在大量外泌體[9]。新興證據(jù)表明,外泌體也可在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中被分泌,例如,Yang等[13]研究表明長(zhǎng)鏈非編碼核糖核酸(lncRNA HOTAIR)可誘導(dǎo)MVBs將其轉(zhuǎn)運(yùn)至質(zhì)膜,進(jìn)一步促進(jìn)HCC外泌體的釋放。

2 外泌體在CHB向HCC轉(zhuǎn)化過(guò)程中的作用

外泌體可以由一些星狀細(xì)胞、肝細(xì)胞和免疫細(xì)胞的正常肝細(xì)胞所分泌,與此同時(shí),這些細(xì)胞外囊泡介導(dǎo)肝細(xì)胞之間的正常信息交流,維持肝內(nèi)環(huán)境平衡[2]。有研究發(fā)現(xiàn),肝硬化期、HCC早期和晚期的漿液外泌體含量均顯著高于正常肝、肝變性和肝纖維化,表明外泌體具有較高的能力可以運(yùn)用于HCC的早期檢測(cè)與診斷中[14]。Li等[2]表明,當(dāng)細(xì)胞被病毒感染時(shí),外泌體參與了擴(kuò)散、免疫調(diào)節(jié)和抗病毒反應(yīng)。在中國(guó),HCC發(fā)生的主要原因是慢性乙型肝炎(CHB), Kouwaki等[15]研究表明HCC可誘導(dǎo)外泌體miRNA-21和miRNA-29,抑制樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,釋放IL-12,而IL-12可激活自然殺傷細(xì)胞(NK),從而破壞先天免疫應(yīng)答。CHB的長(zhǎng)期病史可能會(huì)帶來(lái)肝纖維化的影響,在接受特定的刺激下,肝星狀細(xì)胞(HSCs)會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細(xì)胞,這與HCC的發(fā)生和肝纖維化的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[16]。Zhou等[17]發(fā)現(xiàn)外泌體可以利用miR-214相互作用于細(xì)胞穿梭,從而調(diào)節(jié)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子2 (CCN2)的形成。隨著肝纖維化的活化,外泌體在肝干細(xì)胞中過(guò)表達(dá)CCN2,幾年后,肝纖維化將進(jìn)展為HCC[2]。

3 外泌體與HCC的關(guān)系

隨著研究的不斷進(jìn)展,越來(lái)越多的新興證據(jù)也可以表明,外泌體在HCC的形成與轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用,外泌體中的物質(zhì)同樣可以用于臨床診斷和治療。

3.1 外泌體調(diào)節(jié)HCC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移 外泌體可分泌miRNAs或其他物質(zhì),從而調(diào)節(jié)HCC的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。HCC細(xì)胞分泌的miRNA-21使HSC中PDK1/AKT信號(hào)激活,進(jìn)而將HSC細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CAFs,活化的CAF分泌如基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)等細(xì)胞因子,將進(jìn)一步促進(jìn)癌癥的發(fā)展[17]。此外,免疫細(xì)胞中的toll樣受體(TLR)與含有miRNA-21和miR-29a的外泌體在結(jié)合的情況下,可激活TLR中的NF-κB通路,從而分泌一系列炎癥因子,促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[18]。Fang等[19]發(fā)現(xiàn)包含miR-1247-3p的外泌體會(huì)導(dǎo)致CAF激活β1-整合素-NF-κB信號(hào)通路,而這種外泌體由高轉(zhuǎn)移性HCC細(xì)胞產(chǎn)生,最終CAF通過(guò)激活I(lǐng)L-6和IL-8進(jìn)一步促進(jìn)HCC的發(fā)展。Li等[20]在實(shí)驗(yàn)中首次發(fā)現(xiàn)lncRNA FAL1在HCC外泌體中上調(diào),同時(shí)可以轉(zhuǎn)移到其他HCC細(xì)胞中促進(jìn)肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移。除了HCC細(xì)胞,有些細(xì)胞同樣也可以分泌外泌體,從而促進(jìn)HCC生長(zhǎng)并減少DNA損傷。例如,Zhang等[21]在其研究中證實(shí)脂肪細(xì)胞可以通過(guò)降低miR-34a并激活腫瘤生長(zhǎng)中的USP7/Cyclin A2信號(hào)通路來(lái)釋放外泌體環(huán)狀RNA(circRNAs),減少DNA損傷。

3.2 外泌體對(duì)HCC血管生成的影響 HCC具有高度血管生成性,VEGF在HCC的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。最近的一項(xiàng)研究表明,間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)衍生的外泌體通過(guò)下調(diào)VEGF抑制腫瘤血管生成,其是細(xì)胞間信息交流的重要介質(zhì)[2]。Xue等[22]研究發(fā)現(xiàn),由CD90+HCC分泌的外泌體可以在經(jīng)過(guò)lncRNA H19的高表達(dá)后,上調(diào)VEGF及VEGF-R1的轉(zhuǎn)錄,從而誘導(dǎo)腫瘤血管生成。Lin等[23]發(fā)現(xiàn)HCC細(xì)胞分泌的外泌體中存在的miR-210,可以通過(guò)靶向SMAD4和STAT6轉(zhuǎn)移到內(nèi)皮細(xì)胞中,從而促進(jìn)腫瘤血管生成。Yukawa等[24]發(fā)現(xiàn)HepG2外泌體表達(dá)NKG2D(一種免疫細(xì)胞的活化受體)和HSP70(一種與壓力有關(guān)的熱休克蛋白),兩者都作用于VEGF受體,引起腫瘤血管生成。Fang等[25]發(fā)現(xiàn)HCC分泌的外泌體中miR-103促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移,其是通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞增加血管通透性來(lái)完成的。Lee等[26]研究發(fā)現(xiàn),隨著真核翻譯起始因子3亞基C(EIF3C)的表達(dá),HCC細(xì)胞分泌外泌體的能力也逐漸增強(qiáng),繼而引起腫瘤生長(zhǎng),最終導(dǎo)致腫瘤血管生成。

3.3 外泌體參與HCC上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT) 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)主要是指上皮細(xì)胞間連接的破壞和極性的喪失,從而轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型的細(xì)胞[27]。對(duì)于HCC來(lái)說(shuō),EMT在其發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要的作用,在EMT期間,上皮細(xì)胞被迫獲得干性、侵襲性、向遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的能力以及耐藥性的間質(zhì)表型特征[28]。EMT在促進(jìn)HCC的侵襲和轉(zhuǎn)移中起著重要作用[29]。Tang等[30,31]提出了體外實(shí)驗(yàn)CTNND1促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和體外侵襲,并通過(guò)CTNND1在體內(nèi)促進(jìn)HCC細(xì)胞腫瘤形成和轉(zhuǎn)移。根據(jù)更徹底的分析,與人肝癌標(biāo)本中的β-catenin,WNT11,Cyclin D1和BMP7表達(dá)相比,CTNND1的表達(dá)具有強(qiáng)烈的關(guān)聯(lián)性。他們還發(fā)現(xiàn),CTNND1間接增強(qiáng)Wnt /β-catenin信號(hào)傳導(dǎo),從而促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移。

3.4 外泌體與HCC免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系 利用免疫細(xì)胞靶向腫瘤是醫(yī)學(xué)研究的一項(xiàng)熱點(diǎn)。在Lu等[32]最近進(jìn)行的一項(xiàng)研究中,富含AFP的外泌體引發(fā)了特異性的抗腫瘤免疫反應(yīng),為治療HCC提供了一種新的無(wú)疫苗方法。Rao等[33]還報(bào)道了源自HCC抗原的外泌體相比細(xì)胞裂解物能引起更強(qiáng)的免疫應(yīng)答。發(fā)現(xiàn)使用小鼠細(xì)胞來(lái)源的外泌體對(duì)HCC進(jìn)行治療時(shí),腫瘤免疫微環(huán)境可有明顯改善,例如T細(xì)胞和γ-IFN的水平增加,IL-10和TGF-β的水平下降。由此可以得出結(jié)論,由HCC抗原表達(dá)的腫瘤細(xì)胞外泌體可能會(huì)觸發(fā)DC中強(qiáng)烈的免疫反應(yīng),從而改善HCC的免疫微環(huán)境。已有研究證明,巨噬細(xì)胞在通過(guò)經(jīng)典激活途徑刺激脂多糖(LPS)和γ干擾素(IFN-γ)后,可以分化為M1型,發(fā)揮促炎、抗腫瘤作用,或通過(guò)選擇激活途徑,經(jīng)IL-4 刺激分化為 M2 型,發(fā)揮抗炎、促腫瘤作用。在HCC從早期發(fā)展到晚期的過(guò)程中,TAMs從M1表型轉(zhuǎn)變?yōu)镸2表型,目前認(rèn)為T(mén)AMs以M2型為主,作為與HCC相關(guān)炎癥的關(guān)鍵因子,它們通過(guò)釋放如IL-8、IL-10、TGF-β等各類(lèi)細(xì)胞因子,抑制有效的抗癌免疫、刺激血管生成和EMT來(lái)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[34,35]。

3.5 外泌體在HCC診斷和預(yù)后中的應(yīng)用 由于腫瘤的時(shí)間異質(zhì)性和空間異質(zhì)性,傳統(tǒng)的組織標(biāo)本活檢方法已經(jīng)無(wú)法獲得腫瘤組織完整、動(dòng)態(tài)的信息,“液體活檢”技術(shù)克服了傳統(tǒng)組織活檢的缺點(diǎn),由此應(yīng)運(yùn)而生。在磷脂雙層膜的保護(hù)中,外泌體物質(zhì)不能被任何酶降解,因此外泌體被認(rèn)為是一種合適的診斷工具。由于外泌體具有許多可以由腫瘤細(xì)胞表達(dá)的獨(dú)特物質(zhì),因此可以將它們用于腫瘤的早期檢測(cè)。Pa等[36]收集了345例HCC、93例肝硬化、46例慢性肝炎和1 033位健康人的血清樣本,通過(guò)使用miRNA微陣列分析,發(fā)現(xiàn)了其在Ⅰ期也能保持診斷的準(zhǔn)確性,這說(shuō)明血清中的miRNA可作為準(zhǔn)確檢測(cè)HCC的生物標(biāo)志物。Li等[2]在研究中提到Won Sohn等發(fā)現(xiàn)HCC患者外泌體中miR-18a、miR-221、miR-222和miR-224的水平低于HBV患者,表明這3種miRNA可以作為檢測(cè)HCC的新的血清標(biāo)志物。另一項(xiàng)研究還報(bào)道了miR-29b,miR-30d和miR-140在HCC患者的生存中具有重要意義,因此,這些對(duì)晚期HCC的治療起指導(dǎo)作用的外泌體miRNA可以作為HCC的預(yù)后生物標(biāo)志物[37]。Xu等[38]認(rèn)為,血清外泌體RNAs ENSG00000258332.1和LINC00635聯(lián)合血清AFP可能是診斷和預(yù)后HCC的有前途的方法。除miRNA外,越來(lái)越多的研究證實(shí),lncRNA在許多腫瘤中都具有差異性表達(dá),能夠作為輔助腫瘤早期診斷的分子標(biāo)志物,牛磺酸上調(diào)基因(TUG1) 是一種進(jìn)化上高度保守的lnc RNA,Yu等[39]研究發(fā)現(xiàn)TUG1能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖能力,這表明TUG1對(duì)于肝癌細(xì)胞具有促癌作用。其他實(shí)驗(yàn)也支持外泌體lncRNA可作為HCC的預(yù)后因子,與正常的相比,lncRNA在HCC患者中顯著上調(diào),具有良好的穩(wěn)定性和特異性[40]。除lncRNA外,circPTGR1在97 L和LM3細(xì)胞的外泌體中特別表達(dá),并在HCC患者的血清外泌體中增加,Wang等[41]指出,它可以用于HCC的臨床分期和預(yù)后。

3.6 外泌體在HCC治療中的應(yīng)用 HCC對(duì)普通化療不敏感,miR-122可以增強(qiáng)肝癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,外泌體作為一種具有低毒性、低免疫原性以及高生物相容性等特征的miRNAs的生物載體[42]。同時(shí),MSC可以分泌大量的外泌體,研究人員發(fā)現(xiàn),將miRNA-122轉(zhuǎn)染到由MSC形成的脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞中,可以產(chǎn)生含有miRNA-122的外分泌體,從而增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性并改善miR-122靶基因的表達(dá)[43]。Wang等[44]發(fā)現(xiàn),miR-335-5p可以由星狀細(xì)胞衍生的外泌體裝載,值得肯定的是miR-335-5p能夠被引入肝癌細(xì)胞中抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,從而為HCC提供了新的治療策略。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

外泌體對(duì)于HCC有重要作用,它參與了HCC的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移,為HCC的治療提供了新的思路。不僅如此,外泌體中的許多物質(zhì)都可以用作新的生物標(biāo)志物,這對(duì)于改善HCC的早期診斷具有重要意義。隨著醫(yī)學(xué)界對(duì)外泌體研究的不斷深入,外泌體成功應(yīng)用于早期HCC的臨床診斷與治療將指日可待。

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