王 蕾，黃雙佳，符一嵐，劉小林**，丁年羊，燕 丹，魏 青

1 江蘇省腫瘤醫(yī)院/江蘇省腫瘤防治研究所/南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部，南京 210008；2 湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 410013

化療致血小板減少癥是臨床常見的藥物劑量限制性毒性，有可能導(dǎo)致藥物劑量降低或延遲化療，甚至終止化療[1]。重組人白介素-11（recombinant human interleukin-11，rhIL-11）是應(yīng)用基因重組技術(shù)生產(chǎn)的一種促血小板生長(zhǎng)因子，可提高血小板數(shù)量，被廣泛用于化療后血小板減少癥的預(yù)防、治療。rhIL-11 不良反應(yīng)為輕、中度，且停藥后迅速消退[2]?，F(xiàn)就一宮頸癌患者使用rhIL-11 致毛細(xì)血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome，CLS）的病例進(jìn)行分析，為臨床如何對(duì)該類患者進(jìn)行藥學(xué)服務(wù)提供參考。

1 病例摘要

患者，女，59 歲，身高152 cm，體重46 kg，體表面積：1.39 m2,PS 評(píng)分0 分，患者因“陰道不規(guī)則流血7 月”入院。人乳頭瘤病毒（HPV）16 陽(yáng)性，宮頸活檢示：CINⅢ級(jí)累腺?；颊哂?019 年12 月4 日行廣泛子宮切除術(shù)，術(shù)后診斷：宮頸中分化鱗癌ⅡA1 期。具有復(fù)發(fā)高危因素1/16 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，于2019 年12月23 日～2020 年2 月1 日行TP（多西他賽110 mg d1+奧沙利鉑180 mg d2）方案3 周期。既往無(wú)藥物及食物過(guò)敏史。

患者于2020 年2 月21 日入院，BP 128/81mmHg，ALB 49 g·L-1，PLT 64×109/L，Ccr 72.14 mL·min-1，于2 月22～25 日給予rhIL-11 1.5 mg ih qd，總補(bǔ)液量1200 mL·d-1，輸注速度每分鐘40～60 滴。該日15:35自訴胸悶，下肢水腫，體重增加4 kg。查體：HR 85次/分，RR 21 次/分，血壓下降（最低為84/56 mmHg），SpO293%，雙側(cè)下肢凹陷性水腫，雙肺呼吸音粗。下肢血管靜脈造影未見異常，胸片示雙側(cè)少量胸水。PLT 51×109/L，ALB 29.5 g·L-1。

醫(yī)生考慮下肢水腫為低蛋白血癥所致。臨床藥師分析癥狀可能為rhIL-11 引起的CLS，與醫(yī)生討論[2，3]，建議停用rhIL-11，換用重組人血小板生成素（rhTPO）300 U·kg-1·d-1ih qd，直至PLT≥100×109/L，同時(shí)給予羥乙基淀粉130（HES 130）500 mL ivgtt qd，維持有效循環(huán)血量，地塞米松5 mg iv qd 改善毛細(xì)血管通透性，監(jiān)護(hù)下補(bǔ)液，間斷性給予呋噻米10 mg iv 利尿，尿量保持在1000～2000 mL·d-1，臨床采納。不久，患者胸悶完全緩解，水腫消退，生命體征平穩(wěn)，各體檢指標(biāo)漸趨正常。

2 分析與討論

CLS 是由不同原因引起的,以低血壓、低蛋白血癥和全身水腫為主要表現(xiàn)的臨床綜合征[3]。其發(fā)作分為滲漏期和恢復(fù)期；滲漏期毛細(xì)血管通透性增加，大量血漿外滲引起廣泛水腫；恢復(fù)期毛細(xì)血管通透性恢復(fù)正常,大分子物質(zhì)回滲，水腫逐漸消退。

2.1 患者出現(xiàn)的癥狀與rhIL-11 之間的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

2.1.1 時(shí)間關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)患者連續(xù)使用rhIL-11 四天后，出現(xiàn)下肢水腫、血壓下降、低蛋白血癥等癥狀，用藥與副反應(yīng)的發(fā)生有合理的時(shí)間順序。

2.1.2 該反應(yīng)與已知的不良反應(yīng)相符rhIL-11 說(shuō)明書中不良反應(yīng)提及：使用期間應(yīng)注意毛細(xì)血管滲漏綜合征的監(jiān)測(cè)，如體重增加、浮腫等。Wang KF 等[4]報(bào)道，兩名患者使用rhIL-11 引起CLS。故本例rhIL-11 引起CLS 具有文獻(xiàn)循證支持。患者停藥后，繼續(xù)使用其他藥物未出現(xiàn)相關(guān)癥狀加重。

2.1.3 排除其它因素患者行下肢血管靜脈造影排除靜脈血栓?；颊呤褂玫亩辔魉惪梢痼w液潴留，常見于化療后，該患者本次入院后尚未化療，可排除多西他賽引起的水腫?；颊咝摹⒏?、腎功能均正常，輸液量及滴注速度均在正常范圍，同時(shí)患者使用的其他藥物未見有類似的不良反應(yīng)，故無(wú)涉排除。

2.1.4 評(píng)價(jià)結(jié)果患者所出現(xiàn)的上述癥狀與rhIL-11 的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為很可能相關(guān)，依據(jù)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）5.0 版分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)為Ⅱ級(jí)。

2.2 rhIL-11 引起CLS 的臨床對(duì)策

2.2.1 祛除誘因臨床藥師分析患者的癥狀可能為rhIL-11 引起的CLS，即建議醫(yī)生停用rhIL-11。

2.2.2 液體復(fù)蘇CLS 滲漏期全身毛細(xì)血管通透性增加，組織器官灌注不足，及時(shí)的補(bǔ)液治療有利于維持機(jī)體的有效循環(huán)血量。滲漏期給予晶體液更容易滲漏到組織間，難以維持血容量，因此一般不作為首選。白蛋白（ALB）的分子質(zhì)量?jī)H66×103，CLS 時(shí)也能滲漏到組織間隙，使組織間隙膠體滲透濃度增高，導(dǎo)致更多的水分積聚在組織間，維持血容量的效果欠佳，因此CLS 擴(kuò)容時(shí)要少用ALB[5]。羥乙基淀粉（HES）是一類帶有羥乙基基團(tuán)的支鏈淀粉，HES分子質(zhì)量為100～200 ku。中分子量HES 如HES 130可減少血管通透性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)血漿白蛋白的胞吞作用，保持血漿容積，使組織內(nèi)滲透壓不致升高，血管源性水腫程度減輕，故目前臨床上將其作為CLS 治療的首選液體[6]。經(jīng)過(guò)充分的液體復(fù)蘇后仍然存在著組織低灌注或面對(duì)致命性低血壓，此時(shí)應(yīng)考慮使用去甲腎上腺素等血管活性藥物維持血壓達(dá)到一定水平，使血壓的初始目標(biāo)達(dá)到平均動(dòng)脈壓（MAP）65 mmHg[7]。HES 130 相對(duì)分子質(zhì)量為130×103，較白蛋白分子質(zhì)量大，在CLS 時(shí)不易滲漏到組織間隙，HES 130 輸注后能夠維持相同容量的循環(huán)血容量至少達(dá)6 h[8]。另外，其在組織氧供、器官灌注、內(nèi)皮細(xì)胞活性、炎性反應(yīng)及毛細(xì)血管滲漏等方面都具有正性作用[9]。

2.2.3 改善毛細(xì)血管通透性Kinoshita Y 等[10]報(bào)道，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與CLS 發(fā)生有關(guān)，VEGF 通過(guò)與受體結(jié)合后激活磷脂酶C，產(chǎn)生二酰甘油信號(hào)分子，誘發(fā)鈣離子跨細(xì)胞膜內(nèi)流，改變細(xì)胞骨架，使細(xì)胞間隙增寬，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增高。Tewari KS 等[11]報(bào)道，侵潤(rùn)性宮頸癌患者VEGF呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)，同時(shí)HPV 刺激VEGF 高表達(dá)。本例患者為HPV 陽(yáng)性侵潤(rùn)性宮頸，VEGF 高表達(dá)。杜海鵬等[12]報(bào)道，使用小劑量糖皮質(zhì)激素可減少毛細(xì)血管通透性，減輕滲漏作用，治療組血清中的VEGF水平明顯低于對(duì)照組?；颊呤褂玫牡厝姿傻膭┝繛? mg，可避免大劑量誘發(fā)的高血糖和相關(guān)的免疫抑制。

2.2.4 利尿CLS 恢復(fù)期組織間液回流入血管內(nèi)，很容易發(fā)生急性肺水腫，適當(dāng)利尿可以減輕肺水腫程度。本例患者癥狀穩(wěn)定后間斷給予呋噻米利尿，未出現(xiàn)肺水腫。

2.3 個(gè)體化藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.3.1 rhIL-11 引起CLS 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)臨床藥師查詢r(jià)hIL-11 可能引起的不良反應(yīng)，密切關(guān)注患者用藥前后血壓、體重、白蛋白水平等的變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)rhIL-11 引起的CLS，建議醫(yī)生及時(shí)停用rhIL-11。

2.3.2 治療CLS 時(shí)的療效評(píng)價(jià)CLS 滲漏期保證重要臟器灌流，在密切監(jiān)護(hù)下補(bǔ)液，臨床藥師關(guān)注患者臨床癥狀的改善，監(jiān)測(cè)體重、尿量、血壓、血氧飽和度、組織水腫，評(píng)價(jià)治療療效。在恢復(fù)期，需警惕大量液體回滲引起的肺水腫及心功能改變，臨床藥師監(jiān)測(cè)患者的生命體征，限制液體攝入，輔以呋塞米利尿，未出現(xiàn)肺水腫。

2.3.3 臨床藥師監(jiān)護(hù)藥品不良反應(yīng)①腎功能：HES 130 可致急性腎功能衰竭，每日復(fù)查腎功能，無(wú)異常；②出血：HES 130 可降低凝血因子Ⅲ水平，隔日凝血功能監(jiān)測(cè)，無(wú)異常；③電解質(zhì)：呋塞米與地塞米松均可引起低血鉀，每日復(fù)查電解質(zhì)，無(wú)異常。

3 小 結(jié)

本例宮頸癌患者，使用rhIL-11 出現(xiàn)下肢水腫、低血壓、低蛋白血癥等臨床癥狀，臨床藥師根據(jù)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)為rhIL-11 引起的CLS，建議停用rhIL-11，換用rhTPO，給予地塞米松與HES 130 治療CLS，臨床醫(yī)師采納。經(jīng)過(guò)干預(yù)，患者胸悶完全緩解，水腫消退，生命體征平穩(wěn)。本病例提示，HPV 陽(yáng)性宮頸癌使用多西他賽化療方案導(dǎo)致的血小板減少癥，給予rhIL-11 時(shí)需嚴(yán)密觀察患者情況，一旦出現(xiàn)水腫，醫(yī)務(wù)人員必須高度警惕，判斷是否是CLS，并給予積極處理。臨床藥師在診療實(shí)踐中需密切關(guān)注患者用藥前后癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化，對(duì)疑似藥物引起的不良反應(yīng)及時(shí)判斷、篩查，協(xié)助醫(yī)師制定合理的用藥方案，盡量減少因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)導(dǎo)致的化療方案的更改，最大程度保障患者化療得以順利進(jìn)行。