周敏 寧光

糖尿病是一組由多種原因所致、以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，我國(guó)寧光院士團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的中國(guó)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，多達(dá)1.139億成年人患有糖尿病，有4.934億人處于糖尿病前期[1]。美國(guó)的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的醫(yī)療支出是非糖尿病患者的2.3倍，其中一半的費(fèi)用用于控制糖尿病并發(fā)癥[2-3]。糖尿病的并發(fā)癥從中樞神經(jīng)系統(tǒng)到心血管系統(tǒng)、腎臟、血管等均可累及，而肺部作為全身疾病的一個(gè)“窗口”，與糖尿病有更加密切的關(guān)系。感染是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥，在糖尿病合并的各系統(tǒng)感染中最常見(jiàn)的是肺炎，其在糖尿病晚期直接死亡原因中占8%[4]。我國(guó)糖尿病患者的肺炎發(fā)病率高，早期診斷率及疾病控制率低，病原體檢出率低、病死率高，亟待臨床醫(yī)生的高度關(guān)注以提高我國(guó)糖尿病合并肺炎的診治水平。

一、糖尿病易感肺炎的高危因素

糖尿病患者的高血糖是引發(fā)肺炎的重要危險(xiǎn)因素，相關(guān)研究結(jié)果顯示，長(zhǎng)期血糖控制不佳及糖尿病病程≥10年的患者發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[5]，而且男性糖尿病患者較女性糖尿病患者更易罹患肺炎[6]。血清白蛋白≤40 g/L可增加糖尿病患者醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)有關(guān)肺炎住院危險(xiǎn)因素的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，糖尿病、血糖控制不佳均可增加患者的住院風(fēng)險(xiǎn)[5]。有研究表明糖化血紅蛋白(HbA1c)>8.0%會(huì)抑制CD4+T細(xì)胞增殖，減弱其對(duì)抗原的應(yīng)答能力[7-8]。糖尿病患者血糖升高會(huì)加重淋巴細(xì)胞的減少，導(dǎo)致患者的細(xì)胞免疫功能進(jìn)行性惡化。此外，糖尿病患者合并神經(jīng)病變會(huì)導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力不足、胃食管反流、或糖尿病合并腦血管病變引起吞咽困難導(dǎo)致誤吸增加均會(huì)使肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。

二、影響糖尿病合并肺炎預(yù)后的因素

一項(xiàng)關(guān)于糖尿病合并肺炎的預(yù)后分析顯示，在合并2型糖尿病的肺炎住院患者中，入院血糖增高或過(guò)低都會(huì)增加肺炎病死率，糖尿病合并社區(qū)獲得性肺炎患者感染后血糖較平時(shí)血糖升高的幅度與不良預(yù)后也明顯相關(guān)[10]。黃怡教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)大數(shù)據(jù)管理平臺(tái)分析全國(guó)多中心社區(qū)獲得性肺炎(CAP)治療情況及預(yù)后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病是CAP治療失敗的高危因素[11]。還有研究結(jié)果提示高HbA1c(HbA1c>8%)與肺炎嚴(yán)重程度及病死率密切相關(guān)[12]。這些研究結(jié)果均提示血糖控制不佳或血糖的波動(dòng)較大都與肺炎的預(yù)后有關(guān)。

三、糖尿病易感的細(xì)菌及其臨床特征

糖尿病患者易發(fā)生多部位的感染，如糖尿病足、皮膚軟組織感染、腸道及尿道感染均可通過(guò)血行播散到肺，或腹腔臟器感染直接累及肺部。糖尿病合并CAP的常見(jiàn)病原體包括肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌等[13]。糖尿病合并HAP的常見(jiàn)病原體包括肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)[12,14-15]。

我們團(tuán)隊(duì)的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者鼻咽部易定植金黃色葡萄球菌，口咽部定植的肺炎克雷伯菌數(shù)量也明顯高于健康人群。臨床中需對(duì)糖尿病合并肺炎患者的這兩種細(xì)菌尤其關(guān)注，胸部影像學(xué)檢查對(duì)鑒別不同病原體具有重要價(jià)值，CT影像學(xué)表現(xiàn)肺實(shí)變伴葉間裂下墜、蜂窩狀膿腫均提示肺炎克雷伯菌感染可能。肺葉浸潤(rùn)、液氣囊腔及早期出現(xiàn)空洞、膿胸需警惕金黃色葡萄球菌肺炎。Zhang等[12]研究報(bào)道糖尿病組患者更易感染MRSA，且CURB-65評(píng)分、有創(chuàng)通氣使用率及死亡率更高。糖尿病患者感染金黃色葡萄球菌時(shí)還易出現(xiàn)與鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌的混合感染，HbA1c水平越高，感染MRSA和混合其他病原體感染機(jī)率越大，CURB-65評(píng)分越高，死亡率也增加。Liu等[15]對(duì)糖尿病和非糖尿病患者肺炎克雷伯桿菌肺炎的耐藥性和死亡危險(xiǎn)因素進(jìn)行回顧性臨床研究，發(fā)現(xiàn)與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的肺炎克雷伯菌耐藥率普遍較低，但由于糖尿病合并肺炎克雷伯菌的不良反應(yīng)較強(qiáng)，導(dǎo)致病情重、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，且易引起肺炎克雷伯菌的血流感染。

軍團(tuán)菌是糖尿病患者易感的非典型致病菌，肺炎是軍團(tuán)菌感染最常見(jiàn)的表現(xiàn)，相比其他CAP，常見(jiàn)致病菌更易發(fā)展成重癥肺炎。2011～2015年歐洲29個(gè)國(guó)家匯總的28 188例確診軍團(tuán)菌肺炎患者的病死率為9.3%[16]。糖尿病患者不僅容易感染軍團(tuán)菌肺炎，而且也會(huì)發(fā)展為需要ICU治療的重癥患者[17]。有研究結(jié)果顯示，糖尿病是軍團(tuán)菌肺炎患者死亡的預(yù)測(cè)因素[18]。因此，早期診斷和及時(shí)治療非常重要。糖尿病合并軍團(tuán)菌肺炎的主要癥狀包括發(fā)熱、咳嗽和呼吸急促，通常在接觸被污染的水或土壤后2～10天出現(xiàn)癥狀。發(fā)熱或乏力通常先于咳嗽出現(xiàn)，體格檢查有啰音和(或)實(shí)變的其他體征。影像學(xué)檢查最常見(jiàn)的是單葉斑片狀浸潤(rùn)影，可發(fā)展為大片實(shí)變[19]。由于臨床癥狀及胸部影像學(xué)缺乏特異性表現(xiàn)，因此軍團(tuán)菌肺炎的診斷和治療仍存在一定困難，當(dāng)出現(xiàn)常規(guī)抗生素治療肺部感染和咯血無(wú)效的患者，特別是有低鈉血癥伴關(guān)節(jié)肌肉酸痛者，應(yīng)高度警惕軍團(tuán)菌感染[17]，需要積極行病原學(xué)檢測(cè)以提高確診率，避免延誤治療。我國(guó)2016版成人CAP診斷和治療指南[20]對(duì)軍團(tuán)菌肺炎抗生素用藥建議為對(duì)于免疫功能正常的輕、中度軍團(tuán)菌肺炎患者，可采用大環(huán)內(nèi)酯類、呼吸喹諾酮類或多西環(huán)素單藥治療；對(duì)于重癥、單藥治療失敗、免疫功能低下的患者建議采用喹諾酮類藥物聯(lián)合利福平或大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。

四、糖尿病合并病毒性肺炎

流行性感冒(簡(jiǎn)稱流感)病毒是糖尿病易感的呼吸道病毒，在流感流行季節(jié)的重癥流感患者往往有糖尿病病史。在H7N9禽流感感染的患者中，有糖尿病基礎(chǔ)疾病的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[21]。有研究結(jié)果顯示，胰腺高表達(dá)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)2，重癥急性呼吸綜合征(SARS)病毒以ACE2為受體進(jìn)入胰島細(xì)胞損害胰島，引起應(yīng)激性高血糖[22]，SARS-CoV-2也可能通過(guò)ACE2受體入侵胰島細(xì)胞而引起血糖升高，但SARS-CoV-2是否通過(guò)ACE2受體損傷胰島細(xì)胞、通過(guò)哪種信號(hào)途徑影響、對(duì)胰島細(xì)胞功能恢復(fù)的可能性等問(wèn)題均有待于進(jìn)一步的深入研究。

在新型冠狀病毒肺炎(簡(jiǎn)稱新冠肺炎)疫情下我們發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的免疫缺陷會(huì)引起對(duì)新型冠狀病毒易感性增加，我們團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Lancet的臨床研究結(jié)果顯示，重癥新冠肺炎患者外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性降低是非常重要的臨床特征，也是不良預(yù)后的重要指標(biāo)。新型冠狀病毒感染后導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞募集到肺部引起炎癥風(fēng)暴的級(jí)聯(lián)放大，淋巴細(xì)胞過(guò)多耗竭，對(duì)于糖尿病宿主基礎(chǔ)就存在T細(xì)胞的減少這種狀態(tài)更是“雪上加霜”，導(dǎo)致病情迅速進(jìn)展。新冠肺炎患者輕癥轉(zhuǎn)重癥的mNCP-SPI預(yù)測(cè)評(píng)分顯示有糖尿病病史使輕癥轉(zhuǎn)為重癥的風(fēng)險(xiǎn)增加2.064倍[23]。

五、糖尿病合并肺結(jié)核

糖尿病患者合并特殊病原體感染的機(jī)會(huì)也顯著升高，成人結(jié)核病患者中約有15%由糖尿病引起[24]。在糖尿病患者中，結(jié)核病發(fā)病率(1.7%～36.0%)也遠(yuǎn)高于普通人群[25-26]。糖尿病患者的固有免疫和獲得性免疫功能均受損，增加了患結(jié)核病的易感性，也可能激活了潛伏性的結(jié)核分枝桿菌感染[27]。高糖微環(huán)境使宿主肺泡巨噬細(xì)胞表面?zhèn)巫銣p少，膜表面受體及黏附因子表達(dá)異常，進(jìn)而使肺泡巨噬細(xì)胞對(duì)病原微生物識(shí)別及黏附能力降低，胞內(nèi)溶菌酶合成減少致殺菌能力下降[28]，助長(zhǎng)結(jié)核分枝桿菌對(duì)宿主的感染及其發(fā)病、進(jìn)展。糖尿病和肺結(jié)核相互影響促進(jìn)病情的發(fā)展，早期進(jìn)行雙向篩查策略可及時(shí)診斷和治療，減少結(jié)核病的傳播。當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)咳嗽發(fā)熱、盜汗或不明原因體重減輕時(shí)，應(yīng)高度懷疑是否患有結(jié)核病。與單純肺結(jié)核相比，肺結(jié)核與糖尿病共患病時(shí)臨床癥狀不典型，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)痰菌陽(yáng)性率更高，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)空洞率高，出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)肺段的肺實(shí)變、干酪樣壞死，而后沿支氣管播散并發(fā)支氣管結(jié)核[29]。結(jié)核病和糖尿病共患病患者的預(yù)后欠佳。有研究顯示，結(jié)核病與糖尿病共患病患者的死亡率、治療失敗率和復(fù)發(fā)率分別為無(wú)糖尿病患者的6.00倍、2.50倍和3.89倍[30]。因此，在治療開(kāi)始時(shí)需全面評(píng)估患者的臨床癥狀、臟器功能及對(duì)抗結(jié)核藥物的耐藥情況，制定個(gè)體化的抗結(jié)核方案。值得注意的是，有些降糖藥物與抗結(jié)核藥物同時(shí)使用會(huì)影響代謝和療效，增加發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，還可能加重糖尿病本身的并發(fā)癥。一般情況下，二甲雙胍和胰島素是與抗結(jié)核藥物同時(shí)使用較為理想的選擇[31]。治療過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，關(guān)注藥物不良反應(yīng)和糖尿病并發(fā)癥。

六、糖尿病合并肺真菌感染

糖尿病患者合并肺真菌感染也很常見(jiàn)，尤其是曲霉菌和毛霉菌。肺曲霉菌通常分為肺曲霉球、變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉病及侵襲性肺曲霉病3種臨床類型。糖尿病患者由于免疫功能降低、高糖微環(huán)境和廣譜抗生素的應(yīng)用，機(jī)會(huì)性病原體感染風(fēng)險(xiǎn)增加，常存在多種病原體混合感染。有研究表明，糖尿病是患者發(fā)生侵襲性肺曲霉病的危險(xiǎn)因素[32]，糖尿病酸中毒環(huán)境有利于毛霉菌生長(zhǎng)繁殖，因而在糖尿病人群中患病率較高[33]。肺真菌病臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，早期診斷困難，影像學(xué)上肺曲霉病多以胸膜為基底的楔形影、結(jié)節(jié)或團(tuán)塊影表現(xiàn)，內(nèi)有空洞；如有“反暈征”需考慮肺毛霉病的可能[28]。

總之，糖尿病和肺炎“如影隨形”，糖尿病控制不佳導(dǎo)致肺炎尤其是機(jī)會(huì)性病原體感染風(fēng)險(xiǎn)增加，肺部感染后還易發(fā)展為重癥，導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，因此需要加強(qiáng)對(duì)糖尿病合并肺炎的早期診斷、及時(shí)精準(zhǔn)地判斷病原體、進(jìn)行精準(zhǔn)的抗感染治療才能提高疾病控制率、降低死亡率。