古麗菲熱·塔依爾 楊春波 于湘友

作者單位:830054新疆烏魯木齊,新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

膿毒癥發(fā)病率高、病死率高,優(yōu)化膿毒癥治療方案一直是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點。在膿毒癥發(fā)病過程中,炎癥反應(yīng)會興奮交感神經(jīng)并觸發(fā)高代謝狀態(tài),加重機體負(fù)擔(dān),擾亂患者內(nèi)分泌。將鎮(zhèn)靜治療應(yīng)用于膿毒癥,能減輕患者交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度興奮并降低代謝氧耗,使得機體組織維持在低代謝的“休眠”狀態(tài),從而減少各種應(yīng)激及炎癥損傷,減輕器官損害。因此,鎮(zhèn)靜是膿毒癥治療中的重要一環(huán)。美國重癥醫(yī)學(xué)會在2018年針對重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)成年患者發(fā)布了疼痛、躁動/鎮(zhèn)靜、譫妄、制動及睡眠紊亂的臨床實踐指南,簡稱PADIS[1]。由于失控的炎癥反應(yīng),膿毒癥患者常表現(xiàn)為持續(xù)性低血壓和器官功能障礙,病情復(fù)雜兇險,在ICU內(nèi)具有一定的特殊性。筆者基于PADIS指南,對膿毒癥患者鎮(zhèn)靜治療的最佳模式進(jìn)行探討。

一、鎮(zhèn)靜深度

PADIS指南推薦對進(jìn)行機械通氣的危重成年患者使用淺鎮(zhèn)靜,且認(rèn)為早前提出的淺鎮(zhèn)靜深度過深,并重新定義了淺鎮(zhèn)靜的適宜深度為Richmond躁動-鎮(zhèn)靜評分(richmond agitation and sedation scale,RASS)-2～+1。相關(guān)試驗結(jié)果提示淺鎮(zhèn)靜與拔管時間縮短及氣切率減少有關(guān),而與90 d病死率、譫妄發(fā)生率及自我拔管無關(guān)。也正因如此,該項推薦的證據(jù)質(zhì)量低,鎮(zhèn)靜深度對臨床結(jié)果及患者認(rèn)知功能的影響尚待進(jìn)一步研究明確[1]。

機械通氣是ICU膿毒癥患者常見的一種呼吸支持方式,臨床上常用右美托咪啶誘導(dǎo)重癥患者達(dá)到淺鎮(zhèn)靜狀態(tài),以輔助行無創(chuàng)機械通氣、高流量氧療、夜間鎮(zhèn)靜及插管等操作。相關(guān)文獻(xiàn)報道[2],對無創(chuàng)通氣患者行淺鎮(zhèn)靜能夠增加患者的舒適度及耐受程度,并有效減少氧氣需求及呼吸做功。另一項前瞻性隊列研究提示:與RASS評分在-5～-3的深度鎮(zhèn)靜患者相比,淺鎮(zhèn)靜膿毒癥患者的ICU住院時間更長、28 d病死率更高[3]。國內(nèi)相關(guān)研究也報道了膿毒癥患者接受持續(xù)性淺鎮(zhèn)靜治療能有效維持患者呼吸及循環(huán)的穩(wěn)定、縮短機械通氣時間及ICU住院時間[4]。另一項研究采用右美托咪啶聯(lián)合瑞芬太尼的淺鎮(zhèn)靜方案,結(jié)果表明[5],能夠有效減輕膿毒癥心肌病患者的炎癥反應(yīng),減輕心肌損傷,有效改善患者病情。但目前對膿毒癥患者鎮(zhèn)靜深度的研究尚缺乏。綜合現(xiàn)有的指南及研究仍建議臨床上選擇淺鎮(zhèn)靜。但最新研究比較了淺鎮(zhèn)靜及無鎮(zhèn)靜重癥機械通氣患者的臨床資料,發(fā)現(xiàn)兩者在90 d 病死率、ICU入住時間及譫妄發(fā)生率等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。因此,對膿毒癥患者采用淺鎮(zhèn)靜是否真的優(yōu)于深鎮(zhèn)靜或無鎮(zhèn)靜仍有待進(jìn)一步研究。

二、鎮(zhèn)靜藥物

PADIS指南推薦對機械通氣的危重患者首選丙泊酚及右美托咪啶等非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物進(jìn)行鎮(zhèn)靜治療。指南通過多項隨機臨床試驗結(jié)果,比較丙泊酚、右美托咪啶與苯二氮卓類藥物(勞拉西泮和咪達(dá)唑侖)等不同鎮(zhèn)靜藥物的臨床應(yīng)用效果。相比苯二氮卓類藥物,丙泊酚能縮短鎮(zhèn)靜維持時間,有助于患者提前拔管;右美托咪啶能降低患者的譫妄發(fā)生率,縮短機械通氣持續(xù)時間及ICU住院時間[1]。丙泊酚與右美托咪啶在拔管時間與藥物不良反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然使用右美托咪啶的患者譫妄發(fā)生率更低且能夠進(jìn)行有效溝通,但當(dāng)患者處于深鎮(zhèn)靜時不能單獨使用右美托咪啶。故臨床上需要根據(jù)患者的鎮(zhèn)靜深度、基礎(chǔ)疾病、經(jīng)濟情況等個體化選用丙泊酚或右美托咪啶。

1.丙泊酚

丙泊酚作為ICU最常用的鎮(zhèn)靜藥物之一,具有起效快、作用時間短、鎮(zhèn)靜深度易控制等優(yōu)勢。但在注射過程中,患者可能會出現(xiàn)血壓下降、心動過緩等副反應(yīng)。膿毒癥時,患者的交感神經(jīng)張力升高、血管擴張、有效循環(huán)血量減少,從而表現(xiàn)出偽低血容量的癥狀。而此時選用丙泊酚鎮(zhèn)靜治療,可能會增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險。因此,為了避免加重低血壓或休克病情惡化,需要在應(yīng)用丙泊酚的同時嚴(yán)密監(jiān)測血流動力學(xué)指標(biāo),動態(tài)調(diào)整給藥速度,必要時給予血管活性藥物以維持 血流動力學(xué)的穩(wěn)定。Marler等[7]通過一項回顧性配對試驗,比較了膿毒癥患者在鎮(zhèn)靜治療時,接受與不接受丙泊酚靜脈持續(xù)輸注的臨床療效差異。結(jié)果顯示,膿毒癥患者選用丙泊酚行鎮(zhèn)靜治療并不會增加其對血管活性藥物的需求、住院時長及病死率。從而證實了丙泊酚對膿毒癥治療的有效性及安全性。但在動物實驗中,相比于吸入性麻醉藥物,使用丙泊酚增加了盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)(cecalligation and punctured,CLP)膿毒癥大鼠模型全身炎癥反應(yīng)及病死率[8]。

2.右美托咪啶

右美托咪啶屬于α2受體激動劑,同時具有鎮(zhèn)靜及鎮(zhèn)痛的作用。由于右美托咪啶不僅能縮短蘇醒時間、減少譫妄發(fā)生,還能增加機體對血管活性藥物的反應(yīng)性、降低對兒茶酚胺的需求,因此在膿毒癥患者鎮(zhèn)靜治療中常用。DESIRE試驗對日本8家醫(yī)療機構(gòu)超過200例的ICU膿毒癥患者隨機采用了不同鎮(zhèn)靜策略,結(jié)果表明對機械通氣的膿毒癥患者使用右美托咪啶,可顯著降低C反應(yīng)蛋白及降鈣素原水平,進(jìn)而有效緩解炎癥反應(yīng)[9];同時還能改善腎功能并顯著降低28 d病死率[10]。另一項回顧性隊列研究也報道[11],對機械通氣的膿毒癥患者使用右美托咪啶,能增加呼吸機脫機天數(shù)并顯著降低28 d 全因病死率。國內(nèi)相關(guān)研究提示[12]:右美托咪啶可能通過TLR4-MyD88-JNK信號途徑,減輕膿毒癥合并急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者肺損傷時的炎癥反應(yīng);并且右美托咪啶鎮(zhèn)靜策略對機械通氣膿毒癥患者的腸屏障功能也具有保護(hù)作用,可顯著降低多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)發(fā)生率[13]。

右美托咪啶的不良反應(yīng)最常表現(xiàn)為低血壓和心動過緩。SPICEⅢ試驗亞組納入83例機械通氣的嚴(yán)重膿毒癥患者,探討右美托咪啶鎮(zhèn)靜治療的有效性及安全性，結(jié)果表明右美托咪啶組與常規(guī)藥物組在鎮(zhèn)靜開始48 h內(nèi)對血管活性藥物需求量相似;進(jìn)一步做多變量分析發(fā)現(xiàn),維持目標(biāo)平均動脈壓所使用的右美托咪啶與較低的血管活性藥物需求相關(guān)[14]。另一項隨機臨床試驗結(jié)果顯示，對膿毒癥患者使用右美托咪啶鎮(zhèn)靜治療并不會改善28 d病死率,或減少呼吸機脫機天數(shù)[15]。該試驗并未顯示右美托咪啶的優(yōu)越性,推測可能是由于基礎(chǔ)鎮(zhèn)靜使用的咪達(dá)唑侖及阿片類鎮(zhèn)痛藥物與右美托咪啶發(fā)生交互作用,削弱了藥效。

3.丙泊酚與右美托咪啶,哪種更勝一籌？

非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物因其半衰期短、無藥物蓄積、代謝過程不損傷肝腎功能、不會產(chǎn)生耐藥性及精神依賴等特點而被認(rèn)為優(yōu)于苯二氮卓類藥物。進(jìn)一步比較右美托咪啶及丙泊酚在膿毒癥患者鎮(zhèn)靜治療中效果的一項回顧性隊列研究結(jié)果顯示，對兩種藥物在使用過程中都會令患者發(fā)生低血壓、心動過緩等不良血流動力學(xué)事件,而且丙泊酚降低血壓的程度更嚴(yán)重[16]。另一項交叉試驗結(jié)果表明，維持同等鎮(zhèn)靜深度時,使用右美托咪啶,相比于丙泊酚,能減少膿毒癥休克患者對兒茶酚胺類藥物的需求[17]。而Nelson等[19]的研究結(jié)果顯示,膿毒癥患者接受丙泊酚或右美托咪啶治療時,低血壓、心動過緩等血流動力學(xué)事件的發(fā)生率相似。由于膿毒癥患者外周血管阻力降低,在鎮(zhèn)靜藥物的使用過程中更易發(fā)生循環(huán)抑制,因此,給藥過程中需要嚴(yán)密觀察患者的血流動力學(xué)指標(biāo)變化,一旦出現(xiàn)不良事件應(yīng)及時應(yīng)對。

國內(nèi)相關(guān)試驗也證實[18],相比于以丙泊酚為基礎(chǔ)的鎮(zhèn)靜方案,以右美托咪啶為基礎(chǔ)的早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜能減輕膿毒癥患者機體炎癥反應(yīng),減少譫妄發(fā)生率,縮短ICU住院時間。另一項動物實驗對膿毒癥小鼠模型同時使用了右美托咪啶與丙泊酚,發(fā)現(xiàn)右美托咪啶組小鼠的胃腸道蠕動被抑制,造成了胃腸動力障礙,進(jìn)而加速了膿毒癥的病情發(fā)展。該結(jié)果提示,對于膿毒癥伴有腸梗阻的患者應(yīng)慎用右美托咪啶,而建議使用丙泊酚[20]。

右美托咪啶與丙泊酚作為非苯二氮卓類藥物的代表,國內(nèi)外有多項研究對二者在膿毒癥患者鎮(zhèn)靜治療中的有效性及安全性進(jìn)行了比較。根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果,雖不能證實二者在病死率、呼吸機脫機等方面的療效差別,但右美托咪啶能更有效抑制炎癥反應(yīng)并伴有更少的不良事件發(fā)生率。然而,這也并不意味著對所有的膿毒癥患者來說右美托咪啶的效果都更佳。例如,腸梗阻患者則建議使用丙泊酚鎮(zhèn)靜策略。因此,膿毒癥患者所用鎮(zhèn)靜藥物需要根據(jù)患者的疾病狀態(tài)及負(fù)性血流動力學(xué)不良事件耐受程度加以慎重選擇,這也與PADIS指南鎮(zhèn)靜藥物治療原則一致。

三、總結(jié)

PADIS指南以重癥醫(yī)療單元中各類機械通氣的危重癥患者為應(yīng)用對象,就疼痛、躁動/鎮(zhèn)靜、譫妄、制動及睡眠紊亂等問題進(jìn)行了臨床實踐的建議。膿毒癥患者雖然存在特殊性,但是多項研究證實該類患者的鎮(zhèn)靜策略依然符合PADIS指南的推薦。對于膿毒癥患者,仍建議使用淺鎮(zhèn)靜,但淺鎮(zhèn)靜是否為改善患者預(yù)后的最佳鎮(zhèn)靜模式仍需進(jìn)一步論證;鎮(zhèn)靜藥物選擇推薦使用以丙泊酚與右美托咪啶為代表的非苯二氮卓類藥物,而具體藥物的選擇需要根據(jù)患者的病情、基礎(chǔ)疾病及經(jīng)濟狀況等個體化選擇。為優(yōu)化膿毒癥患者的治療方案,仍需不斷探索降低病死率、譫妄發(fā)生率且不會造成腦功能障礙的最佳鎮(zhèn)靜策略。