程曉蕾，孫晨薇，陳宏，郭濤

1.天津市人民醫(yī)院皮膚科，天津 300121；2.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院皮膚科，天津 300120

乳房外Paget病(extramammary Paget＇s disease，EMPD)是一種少見的表皮內(nèi)腺癌，易發(fā)生于富含頂泌汗腺的部位，特別是外陰、陰莖、陰囊、會陰和肛周部位，其他部位包括腋窩、臍部、眼瞼、外耳道和頭部，軀干和四肢報道較少［1］。外陰是EMPD最常見的部位，約占EMPD的65%［2］。Paget［3］于1874年首次描述了乳腺癌患者乳暈上的病變，為乳房Paget病，1889年Crocker［4］首次提出EMPD發(fā)生于陰囊和陰莖。該病通常見于60～80歲的老年人，絕經(jīng)后的白人婦女和亞洲男性最常見［5］。手術(shù)切除仍然是EMPD主要的治療手段，而Mohs顯微外科手術(shù)可以精確控制切緣并降低復(fù)發(fā)率，被認(rèn)為是首選治療方法。其它療法包括局部用5-氟尿嘧啶和咪喹莫特、光動力療法、激光汽化、化學(xué)療法和放射療法［2］。近年來，乳房外EMPD發(fā)病機(jī)制和診療等方面有了新的進(jìn)展，本文闡述如下。

1 流行病學(xué)

EMPD每年每百萬人中有0.1～2.4例患者［6］，歐洲EMPD的發(fā)病率為每10萬女性中有0.7例［7］。Herrel等［8］發(fā)現(xiàn)，EMPD的發(fā)病率每年增長3.2%。EMPD在高加索人和婦女中最常見，外陰是其好發(fā)部位，但在亞洲人口中，男性占主導(dǎo)地位，亞洲人被診斷為EMPD的風(fēng)險比白人高4倍，總生存率為60.2%［1，8］。EMPD腫瘤表現(xiàn)為浸潤性/轉(zhuǎn)移性進(jìn)展，預(yù)后較差，無轉(zhuǎn)移患者的5年生存率為84%，而僅7%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［9］。EMPD的復(fù)發(fā)率高，從12%～61%不等［10］，平均復(fù)發(fā)率約為50%，侵入性EMPD患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率為67%，而非侵入性的比率為35%［11］。臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性EMPD發(fā)病部位常見于頂泌汗腺豐富的區(qū)域，繼發(fā)性EMPD多來源于消化道或泌尿生殖道腫瘤［1］。原發(fā)性EMPD患者的預(yù)后要好于繼發(fā)性EMPD，EMPD患者中有5%～42%伴有其它惡性腫瘤，肛周EMPD與下消化道惡性腫瘤相關(guān)，而陰囊EMPD與尿路惡性腫瘤相關(guān)［1-2］。

2 發(fā)病機(jī)制

EMPD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，原發(fā)性EMPD可能來自表皮和(或)附屬器；繼發(fā)性EMPD通常認(rèn)為是由于鄰近惡性腫瘤的直接擴(kuò)展或在識別出隱匿性潛在惡性腫瘤的情況下引起的［1］。Iga等［12］認(rèn)為吲哚胺2，3-二加氧酶(Indoleamine 2，3-Dioxygenase，IDO)在腫瘤部位的表達(dá)是誘導(dǎo)EMPD患者T細(xì)胞衰竭的主要機(jī)制，且發(fā)現(xiàn)EMPD患者的循環(huán)CD8+T細(xì)胞中IFN-γ的表達(dá)水平明顯低于健康對照者。系統(tǒng)性CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)子功能在EMPD患者中可能部分喪失效應(yīng)功能，表明CD8+TIL在EMPD中表現(xiàn)為衰竭，CD8+TILs效應(yīng)功能降低可能與EMPD有關(guān)。Urata等［13］研究CDK4的表達(dá)模式，并評估其在EMPD中的臨床重要性，幾乎所有EMPD組織(94.1%)CDK4蛋白呈陽性，轉(zhuǎn)移的EMPD細(xì)胞保持與原發(fā)腫瘤相似的免疫染色強(qiáng)度，而且CDK4蛋白水平與細(xì)胞周期蛋白D1呈正相關(guān)，CDK4可能在EMPD進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，細(xì)胞周期蛋白D1和CDK4含量的增加可能加速EMPD的進(jìn)程。

3 臨床表現(xiàn)及鑒別診斷

EMPD臨床表現(xiàn)為界限分明或不清的紅色或棕色斑塊，并伴有主觀癥狀，包括瘙癢和疼痛，后期可能會出現(xiàn)結(jié)節(jié)、糜爛或潰瘍。潰瘍、結(jié)節(jié)和出血是懷疑皮膚入侵的線索。角化過度區(qū)域可能出現(xiàn)濕疹或白斑狀外觀。EMPD與臨床上許多良性炎癥性皮膚病相似，需要與以下疾病鑒別，包括鮑恩病、濕疹、淺表真菌感染、接觸性皮炎、扁平苔蘚、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、銀屑病和脂溢性皮炎等［2，6］。

4 檢查方法

組織病理學(xué)檢查是診斷EMPD的重要工具，活檢分析應(yīng)包括常規(guī)的HE染色及免疫組織化學(xué)染色。EMPD的組織病理常表現(xiàn)為表皮角化過度或角化不全，常伴有棘層肥厚，表皮突延長，表皮內(nèi)見Paget細(xì)胞散在或成巢分布，與周邊表皮棘細(xì)胞分界清，Paget細(xì)胞大而圓，胞質(zhì)豐富淡染或呈嗜酸性，胞核大，呈多形性，有時核仁明顯，常見有絲分裂象；通常散在分布于表皮中下部，單個或成簇，并向全層播散，偶見腺樣分化，部分EMPD中可見角化不良細(xì)胞。特殊染色：耐淀粉酶PAS染色陽性，阿新藍(lán)染色陽性，黏液卡紅染色陽性。原發(fā)性EMPD通常在表皮內(nèi)擴(kuò)散，但也可以沿著毛囊或汗腺管向下擴(kuò)散，最后突破真表皮交界面和皮膚附屬器基底膜而向真皮浸潤生長，甚至發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，發(fā)展為侵襲性EMPD［14-15］。

免疫組化在EMPD診斷中十分重要，黏蛋白5AC(mucin 5AC，MUC5AC)在原發(fā)性EMPD中經(jīng)常呈陽性，而在繼發(fā)性EMPD較少出現(xiàn)陽性，且原發(fā)性EMPD出現(xiàn)侵襲性時，MUC5AC的表達(dá)通常會減少或丟失［1］。CK7免疫染色已被證明是檢測EMPD中腫瘤細(xì)胞存在的靈敏標(biāo)記，在原發(fā)性和繼發(fā)性EMPD中陽性率接近100%。Umemura等［16］對72例EMPD患者通過血清CEA水平研究，血清CEA水平是EMPD和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的有用標(biāo)志物，EMPD和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者血清CEA水平高度敏感；認(rèn)為EMPD患者使用血清CEA可以幫助迅速發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，血清CEA水平監(jiān)測有可能促進(jìn)發(fā)現(xiàn)早期EMPD。Yamada等［17］對32例EMPD組織研究，發(fā)現(xiàn)90.6%都對上皮細(xì)胞粘附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)呈陽性，且EpCAM蛋白的染色強(qiáng)度與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在負(fù)相關(guān)。EpCAM是循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell，CTC)收集中重要的表面標(biāo)記。不僅參與細(xì)胞粘附，而且參與細(xì)胞信號傳導(dǎo)、細(xì)胞遷移、增殖和分化，EpCAM在EMPD細(xì)胞中的過表達(dá)提示EpCAM可能是一種新型的治療靶點(diǎn)，而CTC的研究可能在EMPD中得到了新的發(fā)展。

皮膚鏡(dermoscopy)和反射共聚焦顯微鏡(reflectance confocal microscopy，RCM)可作為EMPD的輔助診斷工具［6］。皮膚鏡檢查被認(rèn)為是診斷各種色素或非色素疾病的工具，皮膚鏡下EMPD的血管形態(tài)與良性炎癥性皮膚病有所不同，可用于區(qū)分EMPD、濕疹和真菌感染等［18］。EMPD皮損在皮膚鏡下特點(diǎn)：可見大量的乳白色與紅色背景，血管結(jié)構(gòu)均呈一致性分布，出現(xiàn)點(diǎn)-球狀血管或線狀血管等，可以將EMPD與良性腫瘤區(qū)分開，而侵襲性EMPD的皮損在皮膚鏡下可見更多的血管形態(tài)結(jié)構(gòu)。RCM是一種非侵入性的高分辨率成像工具，RCM下典型的Paget細(xì)胞具有暗細(xì)胞質(zhì)、輕度明亮的核以及比角質(zhì)形成細(xì)胞大的特征，為靶環(huán)樣細(xì)胞或細(xì)胞簇，Paget細(xì)胞核大異形，折光度增高，細(xì)胞間境界清楚，與組織病理中胞體較大、胞質(zhì)豐富、核大一致，大小為正常棘細(xì)胞的2倍以上，中央是中等亮度的細(xì)胞核，周圍呈低亮度暗色圈。表皮結(jié)構(gòu)紊亂，正常的蜂窩狀結(jié)構(gòu)消失，棘層內(nèi)可見單個或成巢分布的Paget樣細(xì)胞，并且這些圖像與組織病理學(xué)非常吻合；不典型的Paget細(xì)胞表現(xiàn)為空泡樣結(jié)構(gòu)［19-20］。

5 治療

外科手術(shù)被視為EMPD主要的治療手段，而放射治療是次要選擇。其他治療方式包括光動力治療、局部用5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、紫杉醇、曲妥珠單抗等［21］。傳統(tǒng)的手術(shù)切除、放療、化療等療法對患者的正常組織有很大的損害，復(fù)發(fā)率高。擴(kuò)大切除術(shù)很困難，大的病變需要皮膚移植或皮瓣修復(fù)，這將極大地影響患者的生活質(zhì)量［10，22］。使用Mohs手術(shù)不僅能100%評估邊緣，而且能最大程度地減少組織損失和減低復(fù)發(fā)率。在Mohs手術(shù)中，除HE染色外還使用CK7免疫染色的病例中，HE陰性但CK7陽性的病灶在大約65%的病例中可見。這表明當(dāng)不使用CK7免疫染色的Mohs手術(shù)時，假陰性率可能為65%，腫瘤使用CK7免疫染色的Mohs手術(shù)，復(fù)發(fā)率將為0［1，23］。

光動力治療(photodynamic therapy，PDT)是一種利用光敏劑和光源來激活給藥的治療方法?；罨墓饷魟┖彤a(chǎn)生的自由基選擇性地破壞靶組織或癌細(xì)胞。PDT具有維持組織完整性和降低復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，通過活化光敏劑并產(chǎn)生單態(tài)氧進(jìn)行作用，該單態(tài)氧可氧化攻擊腫瘤細(xì)胞［24］。

咪喹莫特是一種TLR7激動劑，可引起促炎性細(xì)胞因子，增加CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，并產(chǎn)生抗腫瘤作用［25］。Machida等［26］在中位隨訪12個月后接受了咪喹莫特治療的63例患者(包括原發(fā)性和復(fù)發(fā)性EMPD)中，完全緩解率很高，達(dá)到73%。Sawada等［27］研究咪喹莫特的病情緩解率為100%，盡管使用咪喹莫特治療有效，但出現(xiàn)局部和全身性副作用的發(fā)生率超過50%，如紅斑、糜爛、發(fā)燒和流感樣癥狀等［28］。

曲妥珠單抗是一種靶向HER2的單克隆抗體，人表皮生長因子受體2(HER2)擴(kuò)增作為治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陰囊EMPD患者的生物標(biāo)志物。HER2陽性陰囊EMPD的臨床行為似乎與HER2陽性乳腺癌相似，從原發(fā)疾病到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的時間較短，針對HER2的靶向療法(如曲妥珠單抗)也可能對晚期陰囊EMPD中HER2基因擴(kuò)增的患者有效。HER2擴(kuò)增作為生物標(biāo)志物治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性陰囊Paget病［29］。

全身化學(xué)療法在轉(zhuǎn)移性EMPD的治療中顯效較小，用于治療轉(zhuǎn)移性EMPD的方案，包括低劑量5-氟尿嘧啶/順鉑，F(xiàn)ECOM(5-氟尿嘧啶、表柔比星、卡鉑、長春新堿和絲裂霉素C)，多西他賽單藥，S-1單藥，多西他賽和S-1聯(lián)合療法，以及PET(順鉑、表柔比星和紫杉醇)［30］。多西他賽(docetaxel，DTX)單藥治療是一線治療方案，優(yōu)先用于轉(zhuǎn)移性EMPD。但大劑量DTX方案經(jīng)常引起嚴(yán)重的血液學(xué)不良事件。研究表明，不管患者年齡多大，無論轉(zhuǎn)移EMPD的年齡如何，每周進(jìn)行DTX單一療法可能都是一種有效的治療方案，具有較高的治療持續(xù)率和較低的血液學(xué)毒性［31］。

綜上所述，乳房外EMPD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，侵入性EMPD患者病情要比原發(fā)性EMPD病情重，且總體存活率降低，與浸潤程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、高復(fù)發(fā)率、平均復(fù)發(fā)時間較短和疾病特異性存活率降低等相關(guān)。治療有手術(shù)療法和替代療法，使用CK7免疫染色的Mohs手術(shù)最佳。雖然國內(nèi)外有關(guān)乳房外EMPD的機(jī)制和診治研究有一定基礎(chǔ)，但仍有待進(jìn)一步探索。