杜瑩玨，劉維超，陳 茜，程永靜△

(1.北京醫(yī)院風濕免疫科，國家老年醫(yī)學中心，中國醫(yī)學科學院老年醫(yī)學研究院，北京100730；2.云南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕科，昆明 650021；3.國家癌癥中心，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京 100021)

1 病例資料

患者，男性，51歲，因“反復關(guān)節(jié)腫痛10年，加重伴雙下肢肌痛20天”入院。患者10年前于高嘌呤飲食后出現(xiàn)左第一跖趾關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛癥狀，應用雙氯芬酸后好轉(zhuǎn)。近7年來反復出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛癥狀，多于高嘌呤飲食后出現(xiàn)，先后累及雙側(cè)第一跖趾、踝、膝、腕等關(guān)節(jié)，發(fā)作時自服秋水仙堿1～2 mg/d或雙氯芬酸25 mg/d，約3～5 d后癥狀可逐漸緩解，曾查血尿酸(uric acid,UA)>600 μmol/L，但未服用降尿酸藥物。20 d前再次出現(xiàn)左腕關(guān)節(jié)腫痛，活動受限，自服秋水仙堿(通常為1 mg，每日2～3次，疼痛劇烈時加量為1 mg，每日4次，總劑量約40～50 mg)，關(guān)節(jié)癥狀無明顯緩解，逐漸出現(xiàn)雙下肢肌肉酸痛，行走不利，遂就診于北京醫(yī)院風濕免疫科。既往史：高血壓10余年，服用替米沙坦、硝苯地平控釋片、阿羅洛爾治療；2型糖尿病3年，服用二甲雙胍、格列美脲治療；慢性腎臟病史5年，目前為慢性腎臟病3期，未治療。查體：急性痛苦面容，心、肺、腹部查體未見明顯異常，第一跖趾關(guān)節(jié)、足跟、耳廓可見痛風石，左腕關(guān)節(jié)皮色稍紅、皮溫稍高、腫脹、壓痛，雙下肢肌肉壓痛，四肢肌力5級，肌張力正常，病理征陰性。

入院后查血肌酸激酶(creatine kinase,CK)5 217 U/L(38～174 U/L)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)140 U/L(9～50 U/L)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase,AST)168 U/L(15～40 U/L)、乳酸脫氫酶585 U/L(109～245 U/L)、肌酐(creatinine,CRE)146 μmol/L(59～104 μmol/L)、UA 403 μmol/L(208～428 μmol/L)、CK-MB 8.4 μg/L(0～5.0 μg/L)、肌紅蛋白(myoglobin,MYO)380.8 μg/L(0～70 μg/L)、紅細胞沉降率21 mm/h(0～15 mm/h)，鈣、磷、鉀、鈉等電解質(zhì)水平正常，血常規(guī)、C反應蛋白正常，肌鈣蛋白Ⅰ正常，抗核抗體譜、類風濕因子、抗中性粒細胞胞漿抗體均陰性，24小時尿蛋白定量3.17 g，腹部超聲示雙腎體積縮小、彌漫性病變，心電圖正常。

考慮患者為痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，合并肌肉損傷，肌肉損傷為秋水仙堿所致可能性大，遂停用秋水仙堿，給予復方倍他米松1 mL，肌肉注射，控制急性痛風性關(guān)節(jié)炎，針對肌肉損傷予以氯化鈉水化、碳酸氫鈉堿化尿液治療。3 d后患者左腕關(guān)節(jié)腫痛及雙下肢肌肉酸痛癥狀緩解，復查CK 579 U/L、ALT 84 U/L、AST 49 U/L、CRE 119 μmol/L、UA 605 μmol/L。1周后復查CK 217 U/L、ALT 49 U/L、AST 30 U/L、CRE 119 μmol/L、UA 605 μmol/L，CK-MB、MYO水平正常；因患者癥狀及CK水平明顯改善，結(jié)合患者意愿，未進一步行肌電圖等其他檢查，加用非布司他20 mg/d，降尿酸治療。1個月后門診復查CK 59 U/L、ALT 18 U/L、AST 10 U/L、CRE 109 μmol/L、UA 456 μmol/L、24小時尿蛋白1.72 g，患者無關(guān)節(jié)腫痛或肌痛癥狀。

2 討論

本患者痛風病史長，癥狀反復發(fā)作，長期自服秋水仙堿、非甾體類抗炎藥緩解癥狀，本次因再發(fā)關(guān)節(jié)腫痛，服用常規(guī)劑量秋水仙堿無效，自行增加用藥劑量及延長用藥時間，之后便出現(xiàn)雙下肢肌痛癥狀，檢查CK明顯升高，近期無劇烈運動、創(chuàng)傷、他汀等藥物使用史，并且患者因慢性腎臟病存在藥物代謝異常，從病史及用藥與癥狀的時間關(guān)系上，考慮肌肉損傷與近期大量服用秋水仙堿有關(guān)，在停用秋水仙堿、給予水化及堿化尿液等對癥治療后癥狀及CK分別于數(shù)日及數(shù)周內(nèi)恢復正常，治療反應亦符合秋水仙堿相關(guān)肌病。

秋水仙堿是從百合科植物秋水仙中提取的一種生物堿，通過抑制腫瘤壞死因子α、白三烯B4、前列腺素E2、血栓素A2等的合成，抑制環(huán)氧化酶2活性，減少中性粒細胞與內(nèi)皮細胞黏附，抑制中性粒細胞遷移等途徑抑制炎癥反應，自200多年前即開始應用于多種炎癥性疾病的治療[1]。秋水仙堿目前在國內(nèi)獲批的適應證為痛風性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作的治療和預防，另外其對家族性地中海熱[2]、急性心包炎[3]、白塞病[4]、阿弗他潰瘍[5]、原發(fā)性膽汁性膽管炎[6]、復發(fā)性多軟骨炎[7]及銀屑病、Sweet綜合征、結(jié)節(jié)紅斑、皮膚血管炎等多種皮膚病變[8-9]治療的有效性也得到了不同程度的證實。

秋水仙素在體內(nèi)主要與微管蛋白、細胞色素P3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4)和P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)3種蛋白結(jié)合[10]，其與微管蛋白結(jié)合并破壞微管網(wǎng)絡后可出現(xiàn)蛋白組裝受損、胞吞胞吐減少、細胞形態(tài)改變、細胞運動能力下降、細胞停止有絲分裂出現(xiàn)凋亡等多種毒性反應，最終可導致多器官功能障礙[11]。秋水仙堿主要在肝臟經(jīng)細胞色素P450系統(tǒng)CYP3A4亞型代謝，少部分通過腎臟代謝，因此肝、腎功能異?；颊叩乃幬锇胨テ趯⒀娱L[1]；而CYP3A4及P-gp抑制劑如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、部分他汀及天然葡萄柚汁等可增加秋水仙堿的血藥濃度，聯(lián)合用藥會增加不良事件發(fā)生風險[10-11]。另外，秋水仙堿與微管蛋白的解離半衰期長達20～40 h，這種持久性阻止了自噬空泡與神經(jīng)元、骨髓和肌肉細胞中溶酶體的融合，從而導致這些細胞損傷[10]。

秋水仙堿常見的不良反應為腹瀉及其他胃腸道癥狀[12]，肌肉病變少見。Kontos[13]最早于1962年報道了1例長期應用秋水仙堿治療痛風的患者出現(xiàn)肌無力的個案。Kuncl等[14]最初于1987年對12例因痛風服用常規(guī)劑量秋水仙堿后出現(xiàn)肌無力的患者進行了病例總結(jié)，提出秋水仙堿相關(guān)肌病癥狀通常位于近端肌群，常發(fā)生于腎功能不全者，癥狀可于停藥3～4周后消失，檢查可見CK升高、肌電圖呈現(xiàn)異常自發(fā)電位、病理改變以溶酶體和自噬空泡聚集為特點。Wilbur等[15]通過對82個病例的文獻回顧，總結(jié)出秋水仙堿相關(guān)肌病多表現(xiàn)為近端肌無力、肌痛，伴CK升高，通常發(fā)生于合并腎功能不全患者，常規(guī)劑量用藥或長期用藥在增加藥物劑量的數(shù)日至數(shù)周后，合并用藥通常為環(huán)孢素或糖皮質(zhì)激素，且肌肉損傷不一定與常見的胃腸道癥狀合并發(fā)生。

Kwon等[16]通過對674例患者的多因素分析顯示，慢性腎臟病、肝硬化、大劑量用藥以及聯(lián)合使用CYP3A4抑制劑與秋水仙堿相關(guān)肌病風險增加相關(guān)，風險比(hazard ratio,HR)分別為 29.056、10.676、20.960、12.027。

本例患者存在慢性腎臟病及大劑量用藥的危險因素，與文獻報道[14-16]符合。本例臨床表現(xiàn)以肌痛為主，肌無力不明顯，肌力檢查尚正常，較文獻報道[14-15]中的病例表現(xiàn)為輕；另外患者用藥后CRE及尿蛋白水平較基礎(chǔ)值升高，提示存在慢性腎功能不全急性加重，但尚無尿色改變、電解質(zhì)紊亂等，提示可能存在輕度、早期橫紋肌溶解，但經(jīng)停藥及治療后短時間內(nèi)緩解，提示盡早診斷后及時停藥并治療有助于改善預后。

目前多部指南[17-19]均建議在痛風治療中秋水仙堿應小劑量使用，因其與大劑量用藥相比，有效性相似，而安全性更高，其中《2016歐洲抗風濕病聯(lián)盟痛風管理詢證建議(更新版)》明確提出嚴重腎功能不全、使用強效P-gp抑制劑或CYP3A4抑制劑的患者應避免使用秋水仙堿[19]，而美國食品藥品監(jiān)督管理局針對秋水仙堿則建議：(1)肝或腎功能異?；颊呷粽谑褂们锼蓧A，不建議聯(lián)用P-gp抑制劑或強CYP3A4抑制劑；(2)肝腎功能正常的患者若正在使用P-gp抑制劑或強CYP3A4抑制劑，建議減量或避免使用秋水仙堿；(3)應按照說明書標準劑量給藥[20]。

綜上所述，秋水仙堿相關(guān)肌病相對少見，但合并肝腎功能異常、大劑量用藥、合并應用CYP3A4或P-gp抑制劑的患者風險增高。臨床醫(yī)生在應用秋水仙堿治療痛風時應選擇小劑量，對于肝腎功能不全的患者，應減量或避免使用，另外需注意詢問患者用藥史，避免聯(lián)合使用強效CYP3A4或P-gp抑制劑。當痛風患者出現(xiàn)肌痛、肌無力癥狀時，需要警惕秋水仙堿引起肌肉病變的可能，應及時停藥并給予對癥治療，以免貽誤病情。