方佳懿，朱曉芳

1.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044；2.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院皮膚科，江蘇 揚(yáng)州 225001

蕁麻疹(urticaria)是一種常見的由肥大細(xì)胞激活驅(qū)動(dòng)的疾病,主要臨床表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的紅斑、風(fēng)團(tuán)，伴有或不伴有血管性水腫，劇烈瘙癢。該病有自限性，但易反復(fù)發(fā)作，根據(jù)病程分為急性和慢性蕁麻疹，慢性蕁麻疹分為慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)和慢性誘導(dǎo)性蕁麻疹(chronic inducible urticaria,CINDU),CSU是指在無任何外部刺激因素下蕁麻疹持續(xù)時(shí)間超過6周[1]。CSU終生患病率高達(dá)8%～10%，時(shí)點(diǎn)患病率為1%[2]，CSU病因復(fù)雜，病情嚴(yán)重且治療常常對(duì)抗組胺藥物抵抗、疾病發(fā)作不可預(yù)測(cè)，給患者帶來了很大的困擾，嚴(yán)重影響患者的身心健康。因此開展影響蕁麻疹病情嚴(yán)重程度、治療反應(yīng)及預(yù)后的臨床和實(shí)驗(yàn)室生物學(xué)指標(biāo)的研究，對(duì)于慢性自發(fā)性蕁麻疹的疾病管理具有重要的臨床指導(dǎo)價(jià)值。

1 影響CSU嚴(yán)重程度和預(yù)后的臨床指標(biāo)

蕁麻疹對(duì)患者的生活、工作、心理都會(huì)產(chǎn)生一定的影響，常用7日蕁麻疹活動(dòng)度評(píng)分(urticaria activity score 7，UAS7)以及血管性水腫活動(dòng)度評(píng)分(angioedema activity score，AAS)來評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度[3]。其中，UAS7周評(píng)分最高分為42分。若周評(píng)分小于7分，提示疾病控制；若周評(píng)分大于28分，則提示病情嚴(yán)重。蕁麻疹預(yù)后常用疾病緩解時(shí)間長短及抗組胺藥物治療效果共同評(píng)價(jià)[4]。

通過研究發(fā)現(xiàn)，CSU的各種臨床特征與疾病的嚴(yán)重程度和自發(fā)緩解的時(shí)間有關(guān)。以下因素被認(rèn)為與CSU嚴(yán)重程度和/或緩解時(shí)間有關(guān)。

1.1 年齡

有調(diào)查顯示，大部分CSU患者年齡都在20～59歲之間[5]。關(guān)于年齡與疾病嚴(yán)重程度之間的研究報(bào)道不多， Hiragun等[6]研究發(fā)現(xiàn)，19歲以下的CSU患者改善率明顯高于成年人，說明年齡越小，CSU預(yù)后越好。

1.2 病程

流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)，大約50%的CSU患者在3個(gè)月內(nèi)緩解，80%的CSU患者在發(fā)病12個(gè)月內(nèi)緩解，而約11%的CSU患者蕁麻疹反復(fù)發(fā)作時(shí)間可持續(xù)5年以上。Eser等[7]在3年的時(shí)間里前瞻性地跟蹤了共52例CSU兒童。在12個(gè)月和36個(gè)月時(shí)間點(diǎn)統(tǒng)計(jì)，分別有33%和48%的患者出現(xiàn)緩解，3年后沒有緩解的患者首次就診時(shí)的平均病程高于那些3年內(nèi)緩解的患者。提示CSU的病程與疾病的預(yù)后相關(guān)。

1.3 出現(xiàn)血管性水腫

研究認(rèn)為，伴有血管性水腫的CSU患者表現(xiàn)出更長的病程和緩解時(shí)間[8]。風(fēng)團(tuán)伴有血管性水腫的CSU患者70%～80%病程超過1年，而僅有風(fēng)團(tuán)沒有血管性水腫的CSU患者只有48%病程超過1年[9]。

1.4 合并誘導(dǎo)性蕁麻疹

CSU常合并物理性蕁麻疹(最常見的是壓力性蕁麻疹)或其他可誘導(dǎo)性蕁麻疹，發(fā)生率從10%到50%不等。合并物理性蕁麻疹的CSU患者病程持久，且自然緩解率低。有研究顯示CSU合并物理性蕁麻疹患者一年后的緩解率僅為21%，而單純CSU患者一年后緩解率為47%[10]。

1.5 早期使用激素治療

另外有研究顯示，蕁麻疹早期治療是否應(yīng)用激素對(duì)蕁麻疹的預(yù)后也有影響。Maillet等[11]對(duì)184例急性蕁麻疹患者研究發(fā)現(xiàn),患者7天內(nèi)出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)與急性蕁麻疹早期治療期間使用激素呈明顯相關(guān)。更確切的研究結(jié)果表明，在一項(xiàng)對(duì)109例急性蕁麻疹患者的非隨機(jī)化隊(duì)列研究中，使用潑尼松比氯雷他定更早地緩解了急性蕁麻疹癥狀，但接受潑尼松治療的急性蕁麻疹患者在7天后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是未接受激素治療患者的兩倍。當(dāng)然不排除7天后發(fā)作可能是激素撤退反應(yīng)，尚需要對(duì)使用與不使用激素的急性蕁麻疹患者進(jìn)行長期的隨訪觀察，觀察使用激素是否增加了CSU發(fā)生率，并觀察激素使用劑量和使用方法對(duì)患者病情的影響。

2 影響CSU嚴(yán)重程度和預(yù)后的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

除了臨床相關(guān)因素外，研究者們也在探討對(duì)于判斷CSU嚴(yán)重程度和預(yù)后有一定價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)。

2.1 凝血系統(tǒng)(D-二聚體水平)

有研究發(fā)現(xiàn)CSU患者存在凝血系統(tǒng)功能紊亂，并與疾病的嚴(yán)重程度平行。重度CSU患者常表現(xiàn)出血漿D-二聚體水平升高[12]，且血漿D-二聚體升高與抗組胺治療抵抗有一定的相關(guān)性，提示針對(duì)D-二聚體較高的CSU患者聯(lián)合抗凝治療可能為治療方向。國內(nèi)已有使用地氯雷他定聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療CSU, 患者血漿凝血酶原片段F1+2水平及D-二聚體較治療前下降，臨床癥狀改善明顯優(yōu)于單用抗組胺治療組報(bào)道[13]。D-二聚體測(cè)定簡便易行，對(duì)預(yù)測(cè)CSU的嚴(yán)重程度和預(yù)后有一定參考價(jià)值。

2.2 自體血清皮膚試驗(yàn)

自體血清皮膚試驗(yàn)(autologous serum skin test，ASST)是Ⅱ型自身免疫性蕁麻疹的一種篩選試驗(yàn)，即針對(duì)高親和力IgE受體的肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化IgG自身抗體的表達(dá)。具體檢測(cè)方法是患者注射自體血清，分別于注射后20 min和30 min進(jìn)行結(jié)果判讀，用尺測(cè)量風(fēng)團(tuán)橫縱最大直徑d1和d2，最終直徑d=(d1+d2)/2，計(jì)算兩側(cè)風(fēng)團(tuán)最終直徑差(血清側(cè)風(fēng)團(tuán)最終直徑減去生理鹽水側(cè)風(fēng)團(tuán)最終直徑)，差值≥1.5 mm可判斷為ASST陽性，<1.5 mm為陰性[14]。目前已經(jīng)證實(shí)自體血清療法(autologous serum therapy，AST)對(duì)部分慢性自發(fā)性蕁麻疹有明顯的治療作用。Elazab等[15]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，AST在降低ASST陽性CSU患者的疾病嚴(yán)重程度比ASST陰性患者更有效。因此可以推斷ASST陽性與CSU疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性。但陽性的ASST是否與更長的疾病持續(xù)時(shí)間有關(guān)尚不清楚。

2.3 抗甲狀腺抗體

有研究顯示，自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,ATD)是與CSU具有頻繁關(guān)聯(lián)的疾病，成人的關(guān)聯(lián)率為4.3%～57.4%，而兒童為3.5%～8%，CSU與抗甲狀腺抗體TPOAb和TGAbs19的存在有關(guān)[16]。在一項(xiàng)對(duì)CSU患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，15%的患者有甲狀腺疾病史，28.3%的患者有TPOAb和/或TAB抗體陽性，男女之間無明顯差異[17]。據(jù)報(bào)道，CSU合并甲狀腺功能減退的患者加用左旋甲狀腺素治療后，蕁麻疹活動(dòng)評(píng)分(urticaria activity score,UAS)明顯降低，而在甲狀腺功能正常的患者中，左旋甲狀腺素治療3～6個(gè)月后，UAS評(píng)分無明顯差異[16]，因此推測(cè)CSU的持續(xù)時(shí)間與抗甲狀腺抗體存在相關(guān)性，提示CSU預(yù)后不佳。

2.4 嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)(basophil activation test,BAT)

CSU患者存在嗜堿性粒細(xì)胞及其功能異常，嗜堿性粒細(xì)胞增多與CSU的嚴(yán)重程度有關(guān)。嗜堿性粒細(xì)胞激活后表達(dá)CD203c，有研究提示，嚴(yán)重蕁麻疹患者血清嗜堿粒細(xì)胞CD203c表達(dá)明顯升高[18]。非嚴(yán)重蕁麻疹和正常對(duì)照相比，CD203c表達(dá)也增加。除CD203c外，CD63表達(dá)也是嗜堿性粒細(xì)胞活化標(biāo)志，Curto-Barredo等[19]研究發(fā)現(xiàn)，BAT試驗(yàn)CD63表達(dá)陽性患者的UAS評(píng)分明顯升高。因此血清嗜堿性粒細(xì)胞活化指標(biāo)檢測(cè)可以作為判斷蕁麻疹病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志。

2.5 維生素D水平

維生素 D作為一種人體代謝所必需的物質(zhì)，其在體內(nèi)的活性形式是 25(OH)D和1，25(OH)2D，近年來被認(rèn)為有潛在的激活免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的能力。有學(xué)者認(rèn)為，CSU的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間的增加與血清維生素D水平低表達(dá)相關(guān)，基于這個(gè)結(jié)果，可采用維生素D作為CSU的輔助治療。已有研究證實(shí)，予維生素D補(bǔ)充劑后，CSU患者癥狀及生活質(zhì)量評(píng)分得到明顯改善。但也有研究認(rèn)為，維生素D的水平與疾病的活動(dòng)性無關(guān)[20]，因此目前仍然需要進(jìn)一步的研究來探索血清維生素D水平是否與CSU嚴(yán)重程度相關(guān)。

2.6 IL-24

IL-24是一種IL-10家族細(xì)胞因子，它通過兩個(gè)異二聚體受體(IL-20R1/IL-20R2和IL-22R1/IL-22R2)進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。IL-24與炎癥有關(guān)，且在一些自身免疫性疾病，如銀屑病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中上調(diào)[21]。Schmetzer等[22]采用IgE抗IL-24特異性酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)對(duì)1 062例CSU患者和482例健康對(duì)照組的血清進(jìn)行檢測(cè)IgE-anti-IL-24與CSU的關(guān)系。其研究結(jié)果表明，CSU患者經(jīng)常表現(xiàn)出針對(duì)多種自身抗原的IgE自身抗體，IL-24正是一種常見的、特異的、功能性的IgE抗體自身抗原，從而證實(shí)了抗IL-24的IgE通過誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺來參與CSU的發(fā)病，且抗IL-24的IgE水平與CSU疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

2.7 血清 IgE水平

有研究證實(shí)，患者血清中存在具有多反應(yīng)性的高分化的IgE抗體，這種高分化抗體可以結(jié)合甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)在內(nèi)的自身抗原，并誘導(dǎo)肥大細(xì)胞的激活，從而參與CSU發(fā)病。因此血清IgE的水平也是CSU嚴(yán)重程度和預(yù)后的一個(gè)具有價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[23-24]。

3 結(jié)語

CSU的發(fā)生與多種因素有關(guān)，單個(gè)因素的作用也許不能很好地預(yù)測(cè)CSU的嚴(yán)重程度和預(yù)后，但聯(lián)合多因素如血清維生素D、D-二聚體、IL-24及甲狀腺抗體水平等臨床上檢測(cè)簡單可行的因素，開展大規(guī)模、臨床多中心研究，對(duì)于挖掘慢性自發(fā)性蕁麻疹嚴(yán)重程度預(yù)后影響的臨床和實(shí)驗(yàn)指標(biāo)十分重要。