張 超， 關(guān)敬樹(shù)*， 姚成增， 李曉惠， 周 云， 繆志靜， 高山鐘， 陳 佳，陸 偉， 李 悅

(1.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201999；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200021)

冠心病是目前世界范圍內(nèi)危害最大的心臟病，也是目前我國(guó)成人心臟病住院及死亡的第一位原因，其發(fā)病率、死亡率呈上升趨勢(shì)，醫(yī)療費(fèi)用迅速增加，已成為我國(guó)最重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[1-2]。盡管在冠心病的藥物、血運(yùn)重建上取得了重大進(jìn)展和確切療效，高?；颊呱媛实玫教岣撸浒Y狀控制率及長(zhǎng)期生存率并不令人滿意，生活質(zhì)量低下的問(wèn)題依然沒(méi)有解決。中醫(yī)藥可進(jìn)一步改善心肌缺血，緩解患者臨床癥狀，提高其臨床療效和生活質(zhì)量，在冠心病治療中有著廣闊的應(yīng)用前景。本研究考察心痛寧顆粒聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)氣虛痰瘀型穩(wěn)定性心絞痛患者的臨床療效及對(duì)其生活質(zhì)量、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年5月就診于寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院的100例氣虛痰瘀型穩(wěn)定性心絞痛患者，通過(guò)SPSS 26.0軟件產(chǎn)生1～100隨機(jī)分組序號(hào)，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組50例，其中5例(對(duì)照組3例，觀察組2例)因入組后未接受藥物治療，而且無(wú)任何隨訪數(shù)據(jù)，故予以剔除，最終完成隨訪95例(對(duì)照組47例，觀察組48例)。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、收縮壓、舒張壓、心率、冠心病病程、心絞痛分級(jí)、心絞痛分度、PCI/CABG史、合并癥及藥物治療史比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，具體見(jiàn)表1。研究經(jīng)寶山區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施(編號(hào)2019-cs-03)。

表1 2組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 穩(wěn)定性心絞痛 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì)2018年制定的《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[3]，其嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照加拿大心血管病學(xué)分會(huì)(CCS)相關(guān)要求[4]。

1.2.2 胸痹、氣虛痰瘀證診斷及心絞痛癥狀分度參照《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究指導(dǎo)原則》[5]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]和《基于臨床流行病學(xué)調(diào)查的冠心病心絞痛中醫(yī)證候診斷建議》[7]，氣虛痰瘀證主癥胸痛、胸悶，次癥心悸氣短、神倦乏力、口唇紫暗、身體困重，舌暗淡或伴瘀點(diǎn)、瘀斑，舌下絡(luò)脈瘀滯，苔膩，脈滑，具有胸痛、胸悶主癥之一，次癥具有2項(xiàng)及舌脈支持，通過(guò)3位中醫(yī)主治醫(yī)師共同評(píng)判，判定為氣虛痰瘀證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡30～80歲；(2)符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)患者對(duì)研究?jī)?nèi)容知情，自愿簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并急性ST段抬高型心肌梗死(發(fā)病1個(gè)月內(nèi))、其他心臟疾病、重度神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、甲亢、頸椎病、胃及食管返流等所致胸痛；(2)CCS心絞痛嚴(yán)重程度分級(jí)為Ⅳ級(jí)；(3)合并重度高血壓、重度心肺功能不全、嚴(yán)重心律失常；(4)合并肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病；(5)最近1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他干預(yù)性臨床試驗(yàn)或正在進(jìn)行其他中醫(yī)藥治療；(6)妊娠或哺乳期婦女；(7)過(guò)敏體質(zhì)，或?qū)Χ喾N藥物過(guò)敏。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)不配合隨機(jī)入組，隨機(jī)化后未接受治療；(2)違反納入/排除病例標(biāo)準(zhǔn)；(3)未按規(guī)定用藥而影響藥物療效判斷；(4)資料不全而影響療效和安全性判斷。

1.6 治療手段 按照我國(guó)2018年發(fā)布的《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》，給予對(duì)照組常規(guī)治療，包括腸溶阿司匹林/氯吡格雷、他汀類、β受體阻滯劑、ACEI等藥物，以及符合治療標(biāo)準(zhǔn)的血運(yùn)重建；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予心痛寧免煎顆粒劑，購(gòu)自江陰天江藥業(yè)有限公司(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局確定的配方顆粒劑生產(chǎn)企業(yè))，組方藥材黃芪、丹參、蔻仁、半夏、降香、三七等，沖泡200 mL后分2次服用。2組療程均為12周，每4周隨訪1次。

1.7 療效評(píng)價(jià)

1.7.1 主要療效指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定，包括心絞痛療效、心絞痛癥狀評(píng)分、硝酸甘油減停率，記錄心絞痛發(fā)作程度、發(fā)作頻率、持續(xù)時(shí)間、硝酸甘油用量，其中心絞痛療效、硝酸甘油減停率于治療第0、12周各評(píng)定1次，心絞痛癥狀評(píng)分于治療第0、4、8、12周各評(píng)定1次(輕度2分，中度4分，重度6分)。判定標(biāo)準(zhǔn)為①心絞痛療效，顯效為癥狀消失或基本消失，有效為疼痛發(fā)作次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間明顯減輕，無(wú)效為癥狀基本與治療前相同，加重為疼痛發(fā)作次數(shù)、程度、持續(xù)時(shí)間有所加重，總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%；②硝酸甘油減停率，停藥為治療后完全不用含服硝酸甘油；減量為治療后較治療前每天硝酸甘油用量減少50%以上，不變?yōu)橹委熀筝^治療前每天硝酸甘油用量減少不足50%或增加，硝酸甘油減停率=[(停藥例數(shù)+減量例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.7.2 次要療效指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]制定，①中醫(yī)證候療效，主要癥狀為胸痛、胸悶，按輕(2分)、中(4分)、重(6分)計(jì)分；次要癥狀為心悸、氣短、神倦乏力、身體困重、自汗及不寐，按輕(1分)、中(2分)、重(3分)計(jì)分，于治療第0、4、8、12周各評(píng)定1次；②心電圖療效，記錄12導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段、T波變化，于治療第0、12周各評(píng)定1次。判定標(biāo)準(zhǔn)為①中醫(yī)證候療效，顯效為臨床癥狀、體征明顯改善，證候評(píng)分減少≥70%；有效為臨床癥狀、體征有所改善，證候評(píng)分減少≥30%但<70%；無(wú)效為臨床癥狀、體征無(wú)明顯改善，證候評(píng)分減少<30%；加重為臨床癥狀、體征均加重，證候評(píng)分減少<0；②心電圖療效，顯效為心電圖恢復(fù)至正常；有效為ST段于治療后回升0.05 mV以上，但未達(dá)到正常，T波倒置變淺大于25%；無(wú)效為心電圖基本與治療前相同；加重為ST段較治療前降低0.05 mV以上，T波倒置加深大于25%，出現(xiàn)異位心律或者房室傳導(dǎo)阻滯等，總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.8 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用西雅圖心絞痛量表(SAQ)對(duì)患者軀體活動(dòng)受限程度、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)、心絞痛發(fā)作情況、治療滿意程度、疾病認(rèn)知程度進(jìn)行評(píng)分[8]，分為5大項(xiàng)19個(gè)條目，包括軀體活動(dòng)受限程度(PL，問(wèn)題1)、心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)(AS，問(wèn)題2)、心絞痛發(fā)作情況(AF，問(wèn)題3～4)、治療滿意程度(TS，問(wèn)題5～8)、疾病認(rèn)知程度(DP，問(wèn)題9～11)，對(duì)其進(jìn)行逐項(xiàng)評(píng)分，再轉(zhuǎn)化成標(biāo)準(zhǔn)積分，公式為標(biāo)準(zhǔn)積分=[(實(shí)際得分-該方面最低得分)/(該方面最高分-該方面最低分)]×100，評(píng)分越高，生活質(zhì)量及機(jī)體功能狀態(tài)越好，于治療第0、4、8、12周各評(píng)定1次。

1.9 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF) 采用GE Vivid7型彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè)儀，探頭頻率2.0～4.0 MHz，雙平面Simpson法測(cè)量LVEF，于治療第0、12周各評(píng)定1次。

1.10 安全性指標(biāo) 于治療第0、12周檢測(cè)肝功能、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血功能等指標(biāo)。臨床觀察不良反應(yīng)，要求詳細(xì)記錄、及時(shí)處理。

1.11 主要終點(diǎn)事件記錄 包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、急診冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。

2 結(jié)果

2.1 心絞痛癥狀評(píng)分及療效 治療后，2組心絞痛癥狀評(píng)分降低(P<0.01)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組心絞痛癥狀評(píng)分比較

治療前后，觀察組無(wú)心絞痛0/9例，輕度9/28例，中度29/9例，重度10/2例；對(duì)照組無(wú)心絞痛0/4例，輕度11/21例，中度29/18例，重度7/4例，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組心絞痛療效比較[例(%)]

2.2 硝酸甘油減停率 觀察組硝酸甘油減停率高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表4 2組硝酸甘油減停率比較[例(%)]

2.3 中醫(yī)證候評(píng)分及療效 治療后，2組中醫(yī)證候評(píng)分降低(P<0.01)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表5。觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表6。

表5 2組中醫(yī)證候評(píng)分比較

表6 2組中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

2.4 心電圖療效比較 2組總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組顯示了更理想的趨勢(shì)，見(jiàn)表7。

表7 2組心電圖療效比較[例(%)]

2.5 SAQ評(píng)分 治療后，2組SAQ評(píng)分升高(P<0.05，P<0.01)，以觀察組更明顯(P<0.05，P<0.01)，見(jiàn)表8。另外，2組SAQ評(píng)分Cronbach’s α介于0.745～0.838之間，可認(rèn)為本研究評(píng)價(jià)生活質(zhì)量的可靠性較高。

表8 2組SAQ評(píng)分比較

2.6 LVEF 治療后，觀察組LVEF升高(P<0.01)，也高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表9。

表9 2組LVEF比較

2.7 主要終點(diǎn)事件、安全性指標(biāo) 2組各有1例患者行急診冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建，同時(shí)對(duì)照組、觀察組分別有3、2例出現(xiàn)惡心，但均未發(fā)生腦出血、消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且治療前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)也無(wú)明顯異常。2組主要終點(diǎn)事件、不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

穩(wěn)定性心絞痛是最常見(jiàn)的心絞痛類型，它并不一定是良性疾病，這主要取決于冠狀動(dòng)脈病變是否引起心肌缺血，研究表明，在缺血心肌面積≥10%的患者中，1.9年隨訪期內(nèi)的死亡率高達(dá)5.4%[9]，故需對(duì)穩(wěn)定性心絞痛患者進(jìn)行嚴(yán)密管理，使其免于經(jīng)歷急性冠脈綜合征等急性缺血事件。如今，穩(wěn)定性心絞痛的治療目標(biāo)為控制和緩解癥狀以改善生活質(zhì)量，預(yù)防心肌梗死和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)以改善預(yù)后。我國(guó)內(nèi)地慢性穩(wěn)定性心絞痛藥物治療現(xiàn)狀的第2次調(diào)查指出，82.9%的患者仍有勞力性心絞痛發(fā)作；1項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)10年的研究提示，無(wú)論接受何種治療，患者10年死亡風(fēng)險(xiǎn)均超過(guò)30%[10]。

穩(wěn)定性心絞痛屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”范疇，乃本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛者，以氣虛、陰虛、陽(yáng)虛者為多見(jiàn)；標(biāo)實(shí)者，為痰濁、血瘀、氣滯交互為患。研究顯示，血瘀、氣虛、痰濁是冠心病最常見(jiàn)的證候要素，氣虛痰瘀證為常見(jiàn)類型[7,11]，冠心病多支病變、病變較重者以痰瘀互結(jié)證多見(jiàn)[12-15]，故治療當(dāng)補(bǔ)益心氣治本，祛瘀化痰治標(biāo)。

心痛寧顆粒為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院蔣梅先教授治療氣虛痰瘀型穩(wěn)定性心絞痛的經(jīng)驗(yàn)方，方中生黃芪、丹參益氣活血，為君藥；三七祛瘀通絡(luò)，為臣藥；半夏等化痰散結(jié)寬胸，為佐藥；降香、蔻仁行氣活血，并引藥入血、入胸，為使藥，諸藥合用，共奏益氣活血、化痰軟堅(jiān)之功效。本研究發(fā)現(xiàn)，治療12周后，心痛寧顆粒聯(lián)合常規(guī)治療可降低氣虛痰瘀型穩(wěn)定性心絞痛患者心絞痛癥狀、中醫(yī)證候評(píng)分，提高心絞痛療效、硝酸甘油減停率、中醫(yī)證候療效、西雅圖心絞痛量表評(píng)分、LVEF，并且上述指標(biāo)改善程度均優(yōu)于單用常規(guī)治療。心電圖療效趨勢(shì)向好，同時(shí)，治療過(guò)程中2組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，心痛寧顆粒聯(lián)合常規(guī)治療可提高氣虛痰瘀型穩(wěn)定性心絞痛患者的心絞痛療效、硝酸甘油減停率、中醫(yī)證候療效，改善心功能，提高生活質(zhì)量，安全性較高，有望在相關(guān)臨床治療中推廣應(yīng)用。