饒曉明，李海燕，李凱

奧希替尼(Osimertinib，TagrissoTM，AZD9291)是阿斯利康公司研發(fā)的一種口服第三代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)[1]。2017年3月30日被FDA完全批準(zhǔn)上市[2]，此前2015年11月13日被FDA加速批準(zhǔn)上市[3]，所謂加速批準(zhǔn)是指FDA可以根據(jù)應(yīng)答率等替代終點(diǎn)來(lái)批準(zhǔn)某個(gè)用于治療臨床需求未滿足的重大疾病的藥物上市[4]。奧希替尼主要針對(duì)EGFR T790M基因突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，該突變常常發(fā)生在對(duì)第一、第二代EGFR-TKI耐藥的病人中[5]。2015年11月13日，F(xiàn)DA基于奧希替尼在EGFR T790M 突變陽(yáng)性的NSCLC病人中的兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，即實(shí)驗(yàn)?zāi)[瘤反應(yīng)率和反應(yīng)持續(xù)時(shí)間的結(jié)果而加速批準(zhǔn)其上市[4]。奧希替尼的推薦劑量為80 mg/d，除非病人有不可接受的毒副作用或者病情發(fā)生進(jìn)展，可空腹或與食物同服，對(duì)于有吞咽困難的病人，奧希替尼可溶于約50 mL的水中后迅速服用。中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)于2017年3月22日批準(zhǔn)奧希替尼上市申請(qǐng)[6]，距其全球首次上市僅僅1年4個(gè)月左右，為EGFR T790M基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC病人提供了一個(gè)更好的選擇，可進(jìn)一步改善該類病人的預(yù)后。本文就奧希替尼的作用機(jī)制、研究歷程、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、不良反應(yīng)，耐藥機(jī)制進(jìn)行綜述，促進(jìn)廣大醫(yī)藥工作者對(duì)其的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。

1 作用機(jī)制

奧希替尼的分子式：C28H33N7O2，化學(xué)名：N-[2-[2-(二甲胺基)乙基-甲氨基]-4-甲氧基-5-[4-(1-甲基吲哚-3-yl) 嘧啶-2-yl]氨基]苯基]prop-2-烯酰胺[3]，結(jié)構(gòu)式如圖1所示[5]。奧希替尼結(jié)構(gòu)中含有丙烯酰胺基，能夠與EGFR基因催化域的ATP結(jié)合位點(diǎn)邊緣C797結(jié)合，形成不可逆的共價(jià)鍵，從而抑制癌細(xì)胞的增殖。EGFR結(jié)合位點(diǎn)包含L858R，19Del和含有T790M的雙突變，但對(duì)野生型的EGFR基因結(jié)合能力較差，奧希替尼對(duì)EGFR基因抑制能力大小為T790M>EGFRs>wtEGFR[7]。奧希替尼與EGFR相關(guān)基因結(jié)合后，可能與通過(guò)阻斷突變EGFR同源二聚化或誘導(dǎo)EGFR突變細(xì)胞降解等途徑，從而阻斷EGFR下游信號(hào)傳遞有關(guān)[8]，口服奧希替尼治療后的病人，其肺部組織活檢發(fā)現(xiàn)大部分治療后的腫瘤EGFR通路的蛋白受到抑制，在細(xì)胞系及肺癌移植瘤小鼠模型中，也觀察到類似的結(jié)果[9]。有研究其作用機(jī)制示意圖如圖2所示。

圖1 奧希替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)

圖2 奧希替尼作用機(jī)制示意圖

2 研究歷程

從2013年3月奧希替尼進(jìn)行I/II臨床試驗(yàn)，2015年11月FDA批準(zhǔn)奧希替尼加速上市，到2017年3月FDA完全批準(zhǔn)奧希替尼上市，其從研發(fā)到批準(zhǔn)上市花費(fèi)時(shí)間僅4年左右，這得益于奧希替尼在臨床試驗(yàn)中顯示出的顯著效果以及對(duì)第一代、第二代EGFR-TKI耐藥的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC病人的急迫需求。關(guān)于奧希替尼的研究歷程中里程碑事件(包含審批時(shí)間和臨床試驗(yàn))見(jiàn)圖3[2，5，10-11]。

3 藥效學(xué)

奧希替尼是新型的，不可逆的第三代EGFR-TKI，在體外試驗(yàn)中對(duì)EGFR T790M突變的親和力是野生型的200倍[12]。2015年和2016年，國(guó)際頂尖醫(yī)學(xué)雜志《The New England Journal of Medicine》分別發(fā)表了奧希替尼Ⅰ期[13]和Ⅲ期[14]臨床試驗(yàn)結(jié)果，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)奧希替尼在EGFR T790M基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中的療效。

圖3 奧希替尼研發(fā)歷程

3.1Ⅰ期臨床試驗(yàn)J?nne等[13]進(jìn)行了奧希替尼Ⅰ期臨床試驗(yàn)，該實(shí)驗(yàn)總共納入了來(lái)自世界各地的253例NSCLC病人，該病人為已接受EGFR-TKI治療，且通過(guò)射線檢查表明，疾病有進(jìn)展。每次給藥劑量范圍為20～240 mg/d，試驗(yàn)分為兩組，一組為劑量遞增組(31例)，以確定最大中毒劑量；一組為擴(kuò)大組(222例，5小組)，以評(píng)估奧希替尼的治療效果。擴(kuò)大組中病人進(jìn)行腫瘤組織活檢，以確定EGFR T790M 的狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在每次最高240 mg/d的給藥劑量下，沒(méi)有觀察到中毒表現(xiàn)，最大中毒劑量沒(méi)有確定。試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是腹瀉、皮疹、惡心、食欲下降?？傮w目標(biāo)腫瘤反應(yīng)率為51%(95%CI，45～58)，在127名被確定為EGFR T790M陽(yáng)性的病人中，總體目標(biāo)腫瘤反應(yīng)率為61% (95%CI，52～70)。相反，在61名被確定為EGFR T790M陰性的病人中，總體目標(biāo)腫瘤反應(yīng)率為21% (95%CI，12～34)。在EGFR T790M陽(yáng)性的病人中，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為9.6個(gè)月(95%CI，8.3～未知)，EGFR T790M陰性的病人中，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為2.8個(gè)月(95%CI，2.1～4.3)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，奧希替尼對(duì)已接受其它EGFR-TKI治療，且疾病進(jìn)展并伴有EGFR T790M突變陽(yáng)性的病人具有顯著的活性。正是憑借這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果，2014年4月FDA授予奧希替尼突破性治療藥物[15]。

3.2Ⅱ期臨床試驗(yàn)在Ⅰ期臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，Ⅱ期試驗(yàn)的給藥劑量為80 mg/d，旨在對(duì)奧希替尼治療過(guò)往接受EGFR-TKI治療后，疾病進(jìn)展的EGFR T790M 突變陽(yáng)性的NSCLC 病人，的治療效果進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估。結(jié)果表明：平均治療4.9個(gè)月后，客觀緩解率(ORR)為58%，疾病控制率為92%[15]。

另一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放、多中心、3-組Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，比較奧希替尼和吉非替尼治療策略。試驗(yàn)分為三組：①給予奧希替尼，直至疾病發(fā)生進(jìn)展；②首先給予吉非替尼治療直到檢測(cè)到EGFR T790M 突變陽(yáng)性后立即轉(zhuǎn)為奧希替尼治療，直至疾病發(fā)生進(jìn)展；③首先給予吉非替尼治療直到疾病進(jìn)展后立即轉(zhuǎn)為奧希替尼治療，直至疾病發(fā)生進(jìn)展。統(tǒng)計(jì)結(jié)果證實(shí)，經(jīng)過(guò)吉非替尼治療后，出現(xiàn)EGFR T790M 突變陽(yáng)性后立即轉(zhuǎn)為奧希替尼治療，治療效果最佳[16]。

3.3Ⅲ期臨床試驗(yàn)Mok等[17]進(jìn)行了隨機(jī)、國(guó)際化、非盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)共納入了419位接受EGFR-TKI治療后，疾病發(fā)生進(jìn)展的晚期NSCLC病人，以2∶1的比例分為兩組，分別接受口服奧希替尼(80 mg/d)或培美曲塞(500 mg/m2)加卡鉑或順鉑(75 mg/m2)為期三周期一療程，最多不超過(guò)六療程。以無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為首要的評(píng)價(jià)終點(diǎn)。結(jié)果表明：口服奧希替尼組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)為10.1個(gè)月，明顯高于培美曲塞(500 mg/m2)加卡鉑或順鉑(75 mg/m2)組的4.4個(gè)月?？陀^緩解率(ORR)方面，奧希替尼組71%(95%CI，65～76)明顯高于培美曲塞(500 mg/m2)加卡鉑或順鉑(75 mg/m2)組的31%(95%CI，24～40)。在144例中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移性病人中，奧希替尼組和培美曲塞加卡鉑或順鉑組的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)分別為8.5個(gè)月和4.2個(gè)月。不良反應(yīng)3級(jí)及以上的發(fā)生率，奧希替尼組為23%，低于培美曲塞加卡鉑或順鉑組的47%。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移和不良反應(yīng)方面，奧希替尼的效果同樣更好。

4 藥動(dòng)學(xué)

健康志愿者單次口服奧希替尼20 mg片劑或膠囊劑，生物利用度方面幾乎沒(méi)有差別[17]。與空腹相比，高脂肪飲食會(huì)減少奧希替尼的血藥濃度，病人口服80 mg時(shí)，與食物同服和禁食狀態(tài)下對(duì)血藥濃度無(wú)顯著影響[15，18]。奧希替尼口服吸收緩慢，達(dá)Cmax時(shí)間約為6 h，持續(xù)給藥22 d血藥濃度逐漸平穩(wěn)，最高血藥濃度與最低血藥濃度比為1.6，表觀分布容積為986 L。奧希替尼的血漿蛋白結(jié)合率較高，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，兩例腦轉(zhuǎn)移病人的腦脊液濃度分別為3.44 nmol/L和 0.77 nmol/L，相當(dāng)于其穩(wěn)態(tài)血藥濃度的1%和0.2%。這可以進(jìn)一步解釋奧希替尼對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病人中能產(chǎn)生效果。奧希替尼口服清除率為14.2 L/h，主要通過(guò)CYP3A氧化代謝和脫烷基化途徑代謝，半衰期約為55 h，血漿中可檢測(cè)到兩種具有藥理活性的代謝物(AZ7550 和AZ5104) ，穩(wěn)態(tài)下其代謝物的濃度 約為奧希替尼的10%。奧希替尼約68%經(jīng)糞便排泄，14%經(jīng)尿液清除，其中以原形排除體外的極少，約占2%。適用于腎功能不全的病人[19]。

5 不良反應(yīng)

在臨床試驗(yàn)中，奧希替尼表現(xiàn)了較好的耐受性，其不良反應(yīng)發(fā)生率要明顯低于第一、第二代EGFR-TKI。在240 mg/d劑量下，沒(méi)有觀察到中毒反應(yīng)。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率為腹瀉(42%)，皮疹(41%)，皮膚干燥(31%)，神經(jīng)毒性(25%)，4.4%的病人因?yàn)槟褪苄栽?，減少給藥劑量或終止治療。導(dǎo)致劑量減少或者治療中斷的主要原因是QT間期延長(zhǎng)(2.2%)和嗜中性白血球減少癥(1.9%)。嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為2%，主要是導(dǎo)致肺炎和肺栓塞[20]。

臨床上暫沒(méi)有奧希替尼與CYP抑制劑或誘導(dǎo)劑相互作用的相關(guān)資料。但聯(lián)合使用強(qiáng)CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑時(shí)，可能導(dǎo)致奧希替尼血藥濃度改變，因此應(yīng)盡可能的避免，如需要一起使用，必須密切監(jiān)測(cè)病人的各項(xiàng)體征，如肺栓塞、心臟抑制以及其他不良反應(yīng)。奧希替尼應(yīng)盡可能避免聯(lián)合使用對(duì)CYP3A、BCRP 、CYP1A2抑制劑敏感且治療指數(shù)較低的藥物，以防這些藥物血藥濃度過(guò)低或過(guò)高，從而發(fā)生不良反應(yīng)。但有臨床資料表明[21]，連續(xù)使用奧希替尼后，再服用奧美拉唑，沒(méi)有發(fā)生藥物相互作用的不良事件。

6 耐藥機(jī)制

雖然奧希替尼對(duì)EGFR T790M突變的NSCLC病人有顯著的療效，但長(zhǎng)期使用(約10個(gè)月)仍會(huì)導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生[22]。Niederst等[23]采用新一代測(cè)序技術(shù)，對(duì)15例接受奧希替尼治療的病人進(jìn)行基因檢測(cè)，結(jié)果發(fā)生C797S 突變的病人約占40%，EGFR C797S是位于EGFR 20號(hào)外顯子的一個(gè)位點(diǎn)，該突變導(dǎo)致奧希替尼作用靶點(diǎn)改變，即797 位半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸，該改變將阻礙奧希替尼與Cys797 氨基酸殘基結(jié)合，從而導(dǎo)致耐藥的發(fā)生。然而，仍有33%病人未檢測(cè)到C797S突變基因，27%的病人未檢測(cè)到單純的EGFR T790M突變。C797S突變是T790M突變NSCLC病人對(duì)osimertinib產(chǎn)生獲得性耐藥的主要機(jī)制，分為三種類型：①C797S突變以及EGFR敏感突變和T790M突變；②T790M突變以及EGFR敏感突變，無(wú)C797S突變；③EGFR敏感突變，但T790M突變消失以及無(wú)C797S突變[24]。這說(shuō)明針對(duì)T790M突變發(fā)生耐藥的機(jī)制具有復(fù)雜性，其耐藥機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

7 展望

我國(guó)是一個(gè)肺癌大國(guó)，到2025年我過(guò)肺癌病人將超過(guò)一百萬(wàn)，成為全球第一大肺癌國(guó)[25]。第三代EGFR-TKI奧希替尼對(duì)EGFR T790M基因突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC病人顯示出顯著的活性，尤其是對(duì)伴有腦轉(zhuǎn)移或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移更有優(yōu)勢(shì)，能進(jìn)一步延長(zhǎng)病人的疾病無(wú)進(jìn)展期，改善病人生存質(zhì)量。但奧希替尼長(zhǎng)期使用仍然會(huì)導(dǎo)致耐藥性的發(fā)生。然而，該耐藥病人目前卻沒(méi)有相應(yīng)的治療藥物。以第三代EGFR-TKI耐藥為突破口，研制第四代EGFR-TKI將是以后研究的一個(gè)熱點(diǎn)[26]。隨著多學(xué)科的交叉滲透和研究的進(jìn)一步深入，未來(lái)在肺癌的治療領(lǐng)域?qū)?huì)有更大的突破。