馬依林，張虹

河南省洛陽正骨醫(yī)院/河南省骨科醫(yī)院，河南 洛陽 471002

《中華人民共和國藥典》是由國家藥典委員會編寫的，具有法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和強(qiáng)制執(zhí)行屬性的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)[1]。其收錄的品種均為臨床療效確切，使用率較高，質(zhì)量可控，安全性較高的方劑。

中藥當(dāng)歸主要來源于傘形科多年生草本植物當(dāng)歸angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根。有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)、止痛、潤腸的功效，主要應(yīng)用于血虛諸證，血滯或寒凝，以及跌打損傷、風(fēng)濕痹阻等痛證，被稱為婦科要藥，補(bǔ)血要藥，亦為外科所常用。因其治療作用廣泛成為關(guān)注的熱點，甚至涉及防病、特色飲食等多個領(lǐng)域[2]。然而目前對當(dāng)歸配伍的研究較為局限，且缺乏當(dāng)歸在特定證候中的應(yīng)用研究。這不僅關(guān)系到當(dāng)歸的確切功效，而且關(guān)系到當(dāng)歸在不同配伍組合下發(fā)揮的效用與臨床應(yīng)用的問題。

本研究基于關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，對《中華人民共和國藥典》中含當(dāng)歸的方劑主治疾病、證候及組方規(guī)律等進(jìn)行分析，并對高頻證候縱向深入分析，從而為當(dāng)歸的臨床用藥提供參考，還可為當(dāng)歸的新藥研發(fā)提供處方來源和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源歸納《中華人民共和國藥典》中所有含當(dāng)歸的方劑。凡處方組成中含“當(dāng)歸”“全當(dāng)歸”“當(dāng)歸尾”均視為藥物“當(dāng)歸”；合并一方多種劑型的中成藥，例如：小金丸、小金片、小金膠囊，因為處方組成完全相同，因此按照一首方劑處理。按照此規(guī)則，共得含當(dāng)歸方劑228首。

1.2 分析方法將上述篩選的方劑整理后導(dǎo)入excel 2013工作表。為保證數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確，整個導(dǎo)入過程實行雙人復(fù)核制。參照《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[3]，將所錄入表中的疾病進(jìn)行術(shù)語的統(tǒng)一化分類。建立數(shù)據(jù)庫，包含方劑名稱、方劑組成、主治疾病、主治證候。

近年來，關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法作為一種數(shù)據(jù)挖掘方法被廣泛應(yīng)用于中藥組方規(guī)律的研究。而其中的Apriori 算法是利用逐層搜索的迭代方法找出數(shù)據(jù)庫中項集的關(guān)系，由連接(類矩陣運算)和剪枝組成，被稱為最典型的關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法[4]。而 Python 語言對數(shù)據(jù)挖掘有很好的支持并且有豐富的關(guān)聯(lián)規(guī)則算法庫，可以利用Python算法庫中的 apyori 1.1.2來實現(xiàn)Apriori算法。利用Python的數(shù)據(jù)統(tǒng)計功能，按指定中藥“當(dāng)歸”提取錄入系統(tǒng)的228首方劑。其后運用Apriori數(shù)據(jù)挖掘算法，進(jìn)行頻次統(tǒng)計和組方規(guī)律關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并使用Graphi生成數(shù)據(jù)可視化網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2.1 頻次統(tǒng)計

2.1.1 含當(dāng)歸方劑主治疾病分析通過頻次統(tǒng)計分析得出，228首含有當(dāng)歸的成方制劑主治疾病共377種，按頻次從高到低排序，排名前8位的有12種，見表1。頻次最高的是乏力，出現(xiàn)了38次；其次為眩暈、月經(jīng)不調(diào)等，其主治疾病涉及氣虛、血虛、婦科病、肢體經(jīng)絡(luò)虛損類疾病等。

表1 《中華人民共和國藥典》含當(dāng)歸方劑主治疾病分布情況(頻次≥15次)

2.1.2 含當(dāng)歸方劑主治證候分析含有當(dāng)歸的228首方劑，涉及68種證候，頻率較高(頻次≥10次)的證候有9種，見表2?？梢钥闯觯?dāng)歸主要用于氣血兩虛證、血瘀證以及外傷瘀滯證等。

表2 《中華人民共和國藥典》含當(dāng)歸方劑主治證候分布情況(頻次≥10次)

2.1.3 常用單味中藥頻次分析在228首方劑中，共涉及473味中藥，常與當(dāng)歸配伍的中藥頻次≥30次的有25味(見表3)。分析可得出，當(dāng)歸最常聯(lián)用的藥物為活血化瘀藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥，具體如川芎、甘草、白芍、白術(shù)、黃芪、熟地黃等。

表3 《中華人民共和國藥典》含當(dāng)歸方劑常用藥物使用頻次(頻次≥30次)

2.2 核心用藥組合分析按照數(shù)據(jù)處理結(jié)果，依次將支持度設(shè)為10%、20%、30%，置信度設(shè)為80%。在支持度為10%、置信度為80%時，藥物組合能夠較全面地顯示出與當(dāng)歸配伍的使用情況，得出含當(dāng)歸的常用藥物組合68個(詳見表4)?？梢钥闯霎?dāng)歸多與活血化瘀藥、補(bǔ)益藥同用。當(dāng)支持度增至30%時，能夠得出關(guān)聯(lián)度極高的核心藥物組合，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸常與川芎、甘草、白芍同用。網(wǎng)絡(luò)化展示能夠更加直觀高效地展示藥物間的關(guān)聯(lián)程度(見圖1)。

圖1 《中華人民共和國藥典》含當(dāng)歸方劑常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

表4 含當(dāng)歸方劑的核心藥物組合(支持度≥10%，置信度≥80%)

2.3 證候相關(guān)用藥規(guī)律分析目前，關(guān)于當(dāng)歸配伍的研究多集中在特定藥對的分析，而缺少針對特定中醫(yī)證候的分析。本研究試從高頻證候出發(fā)，以頻率最高的氣血兩虛證、血瘀證和外傷瘀滯證為例，進(jìn)行縱向分析。

2.3.1 氣血兩虛證高頻藥物核心組合分析氣血兩虛證是指既有氣虛之象，又有血虛之癥的證候。多由久病不愈，耗傷氣血，或先有血虛無以化氣所致。主要臨床表現(xiàn)為面色淡白或萎黃，頭暈?zāi)垦?，少氣懶言，神疲乏力，或有自汗、心悸、失眠、舌質(zhì)淡嫩、脈細(xì)弱[5]。明代著名醫(yī)家張介賓《本草正》稱：“當(dāng)歸其味甘而重，故專能補(bǔ)血；其氣輕而辛，故又能行血。補(bǔ)中有動，行中有補(bǔ)，誠血中之氣藥，亦血中之圣藥也[6]。”在治療氣血兩虛證的含當(dāng)歸方劑中，支持度≥40%時，顯現(xiàn)出兩個方劑——當(dāng)歸補(bǔ)血湯、八珍湯。其中八珍湯為氣血雙補(bǔ)的名方，源于明代《正體類要》，由人參、茯苓、甘草、白術(shù)、當(dāng)歸、熟地黃、白芍、川芎組成，全方共奏平補(bǔ)氣血，益氣和營之功[7]。結(jié)果顯示方中的人參改為黨參，可能是因為人參價格比黨參貴許多，藥效卻極為相像，因此許多方劑將人參換成了加量的黨參來替代。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，當(dāng)歸與黃芪的關(guān)聯(lián)度最高。在古今文獻(xiàn)中兩者也常相須為用。兩味藥可以組成當(dāng)歸補(bǔ)血湯，出自《內(nèi)外傷辨惑論》。黃芪能補(bǔ)氣以生血，大補(bǔ)脾肺之氣，以資氣血生化之源，有“補(bǔ)氣之長”的美稱。當(dāng)歸養(yǎng)血和營，氣血兼顧，兩者配伍補(bǔ)血補(bǔ)氣之力增強(qiáng)[8]。當(dāng)支持度≥50%時高頻核心組合顯現(xiàn)，即補(bǔ)氣藥黃芪、補(bǔ)血藥熟地黃、補(bǔ)血藥白芍、補(bǔ)氣藥白術(shù)、活血止痛藥川芎、利水消腫藥茯苓；而當(dāng)支持度≥60%時，提示針對氣血兩虛證當(dāng)歸最常配伍的組合為當(dāng)歸、黃芪、熟地黃、白芍、白術(shù)，四者均為補(bǔ)益類中藥，協(xié)同發(fā)揮當(dāng)歸“補(bǔ)”的功效。黃芪為補(bǔ)中益氣要藥；熟地黃滋陰補(bǔ)血；佐以白芍養(yǎng)血斂陰，柔肝和營；白術(shù)補(bǔ)脾益氣，更助黃芪補(bǔ)脾益氣之力?？梢?，針對氣血兩虛證候，用藥主以當(dāng)歸、黃芪、熟地黃、白芍、白術(shù)為主，再根據(jù)臨床表證的不同進(jìn)行加減配伍。結(jié)果見圖2。

圖2 《中華人民共和國藥典》含當(dāng)歸方劑治療氣血兩虛證藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.2 血瘀證高頻藥物核心組合分析血瘀證是指由瘀血內(nèi)阻引起的病證。東漢時期張仲景在《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病》中談到瘀血產(chǎn)生的原因，“熱之所過，血為之凝結(jié)”[9]。清代王清任又對血瘀證進(jìn)行了細(xì)分，并創(chuàng)新性地提出了氣虛血瘀理論，“元氣既虛，必不能達(dá)于血管，血管無氣，必停留而瘀”。唐容川也在《血證論》中言：“氣結(jié)則血凝?！痹谥委熝鲎C的含當(dāng)歸方劑中，支持度≥30% 時，配伍組合為活血止痛藥川芎、活血調(diào)經(jīng)藥紅花和桃仁、清熱涼血藥赤芍、溫里藥肉桂、活血止痛藥延胡索；支持度≥60%時，高頻核心組合則顯示出治療血瘀證的核心藥物組合為當(dāng)歸、川芎、紅花。其中，川芎乃血中之氣藥，活血行氣，又能通脈止痛。《醫(yī)宗金鑒》言：“當(dāng)歸、川芎為血分之主藥，性溫而味甘辛，以溫能和血，甘能補(bǔ)血，辛能散血，古人俱必以當(dāng)歸君川芎……故用以佐當(dāng)歸而收血病之功[10]。”紅花活血化瘀止痛之力尤甚；桃仁破血行滯而潤燥；赤芍涼血活血，散滯調(diào)經(jīng)；肉桂溫經(jīng)通脈，鼓舞陽氣；延胡索止痛力強(qiáng)，凡一身上下血瘀氣滯諸痛證皆宜。尚有《普濟(jì)本事方》名方佛手散，方中單獨用當(dāng)歸與川芎組方，以達(dá)補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛之功，對于產(chǎn)后乳房疼痛難忍(名懸乳) 之證也有良效[11]。當(dāng)歸、紅花配伍見于《傷寒大白》之當(dāng)歸紅花湯，該藥對在臨床上常配伍用于活血化瘀方劑中，如桃紅四物湯、血府逐瘀湯、補(bǔ)陽還五湯等[12]。

由此可得，當(dāng)歸用于血瘀之證，每合活血藥用之，而發(fā)揮當(dāng)歸“活”的功效?；钛c行氣相伍，祛瘀與養(yǎng)血同施，升降兼顧。根據(jù)血瘀證的病機(jī)及臨床表現(xiàn)，選擇配伍止痛藥、溫里藥、清熱涼血藥。結(jié)果見圖3。

圖3 《中華人民共和國藥典》含當(dāng)歸方劑治療血瘀證藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.3.3 外傷瘀滯證高頻藥物核心組合分析外傷瘀滯證指因外傷導(dǎo)致氣滯血瘀，以患處紫黯、疼痛拒按為主的病證。外傷瘀滯證患者多筋骨脈絡(luò)損傷，血離絡(luò)脈，瘀積不散。嚴(yán)重創(chuàng)傷開放性骨折還常伴隨失血較多；多發(fā)性骨盆骨折患者常伴大便秘結(jié)?！栋俨”孀C錄》言：“血不活則瘀不能去，瘀不去則骨不能接也?！碑?dāng)歸既能活血消腫止痛，又能補(bǔ)血生肌，潤腸通便，故亦為外科所常用。在治療外傷瘀滯證的含當(dāng)歸方劑中，當(dāng)支持度≥50%時當(dāng)歸配伍活血止痛藥乳香、活血止痛藥沒藥、活血通經(jīng)藥紅花、活血療傷藥土鱉蟲和血竭、化瘀止血藥三七；高頻核心組合(支持度≥60%)為當(dāng)歸、乳香、沒藥、紅花。乳香行氣活血伸筋為優(yōu)；沒藥散瘀止痛力佳；紅花既活血通經(jīng)，又善祛瘀止痛。四者皆可入心、肝經(jīng)，相互配伍各取所長，協(xié)同發(fā)揮祛瘀止痛，活血養(yǎng)血的功效。且當(dāng)歸能使骨折的筋骨得到氣血的溫煦濡養(yǎng)，亦可形成骨痂。在外傷后期，當(dāng)歸可補(bǔ)肝腎，基于“精血同源”，故可發(fā)揮養(yǎng)氣血、壯筋骨、通經(jīng)脈之效用[13]。結(jié)果見圖4。

圖4 《中華人民共和國藥典》含當(dāng)歸方劑治療外傷瘀滯證藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

經(jīng)本草文獻(xiàn)類考證，當(dāng)歸的描述較早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》《名醫(yī)別錄》《藥性論》《日華子本草》《珍珠囊》《醫(yī)學(xué)啟源》《湯液本草》《本草匯言》《本草備要》《本草正》《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》等[14]。

本研究顯示，《中華人民共和國藥典》中含當(dāng)歸的方劑包含377種疾病，68種中醫(yī)證候，涉及473味中藥。主治疾病以乏力、眩暈和月經(jīng)不調(diào)為最高頻次，主治證候排名前3位的為氣血兩虛證、血瘀證和外傷瘀滯證。3個代表性證候的縱向分析結(jié)果顯示，當(dāng)歸在不同證候中的配伍及治療作用具有明顯差異。

從總體的藥物出現(xiàn)頻次和核心藥物組合來看，當(dāng)歸在所有方劑中最常配伍的是川芎、甘草、白芍、白術(shù)、熟地黃。這基本與氣血兩虛證的配伍分析相吻合，不同的是甘草。甘草本身是補(bǔ)氣藥，蜜炙后其補(bǔ)益心脾之氣的功效增強(qiáng)，且有良好的緩急止痛作用。同時，甘草在中藥方劑當(dāng)中經(jīng)常作為使藥，調(diào)和諸藥，有“國老”之美稱。因此，在含當(dāng)歸的方劑中，甘草既可作為輔助當(dāng)歸補(bǔ)益氣血的臣藥，又可發(fā)揮使藥作用。

由主治疾病和主治證候結(jié)合分析來看，當(dāng)歸在臨床上最主要的功效為補(bǔ)益氣血，配伍補(bǔ)益氣血藥、活血化瘀藥時，治療氣血虧虛等疾病。核心藥物組合為當(dāng)歸、黃芪、熟地黃、白芍、白術(shù)。其次主要應(yīng)用于含血瘀證要素的多種證型，最常應(yīng)用的是血瘀證和外傷瘀滯證。在治療血瘀證時，當(dāng)歸主要與活血止痛藥川芎、活血調(diào)經(jīng)藥紅花配伍，充分發(fā)揮當(dāng)歸“活”的功效，同時體現(xiàn)了川芎“血中氣藥”的獨特。在治療外傷瘀滯證時，當(dāng)歸主要配伍乳香、沒藥等活血止痛藥和土鱉蟲、血竭等活血療傷藥?？傮w來看，根據(jù)瘀血形成的病機(jī)，選擇配伍不同類型的活血藥物。這也是從當(dāng)歸藥物配伍規(guī)律的角度對當(dāng)歸有“補(bǔ)血之能，活血之妙，調(diào)經(jīng)之功，潤便之效”的作用加以詮釋。

目前大部分關(guān)于關(guān)聯(lián)規(guī)則的研究都是采用平臺或者是spss modeler軟件，而本研究利用Python算法庫中的apyori 1.1.2來實現(xiàn)Apriori算法，以頻次為基礎(chǔ)，以藥物之間的關(guān)聯(lián)度為核心進(jìn)行分析。選取合適的支持度，提取并分析含當(dāng)歸常用藥物組合及配伍特點，并使用Graphi生成數(shù)據(jù)可視化網(wǎng)絡(luò)圖。

本研究提供了一種新的研究方法，不僅能滿足研究藥物關(guān)聯(lián)度的需求，而且更加簡便易得。通過該方法統(tǒng)計結(jié)果，以高頻證候進(jìn)行縱向?qū)Ρ确治?，結(jié)合所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)整體分析，展示藥物在臨床應(yīng)用中的真實功效與藥物配伍特點，對臨床應(yīng)用和新藥研發(fā)提供有力支持。