羅超 韋肖妮

(河池學(xué)院 廣西宜州 546300)

中醫(yī)認(rèn)為腎乃是“先天之本”。腎臟不僅是機(jī)體重要的排泄器官，而且還具有分泌功能。在腎臟中的多個(gè)固有細(xì)胞都與其纖維化有著密切關(guān)系。這其中就有腎小球毛細(xì)血管上皮細(xì)胞（又稱足細(xì)胞）、腎小球中毛細(xì)血管的內(nèi)皮以及系膜細(xì)胞，還有另外一種則是腎小管中的上皮細(xì)胞，它們都參與著腎臟纖維化的形成。在纖維化過程中，它們常常受到各種外界刺激，如受到一種免疫因子的影響以及腎毒物作用，還有缺血、缺氧環(huán)境作用等，這些細(xì)胞功能的完整、作用的變化都直接關(guān)系到腎臟疾病的發(fā)生。

而細(xì)胞自噬在真核細(xì)胞內(nèi)廣泛存在，它是一種溶酶體將細(xì)胞內(nèi)衰老、損傷的蛋白質(zhì)和變性的細(xì)胞器通過自噬的作用進(jìn)行降解，形成產(chǎn)物并產(chǎn)生一定的能量，再實(shí)現(xiàn)新陳代謝、重新利用的過程。運(yùn)動(dòng)、生長因子的缺乏、氧自由基的增多、細(xì)胞的衰老損傷等因素，都能導(dǎo)致細(xì)胞自噬的發(fā)生。自噬的發(fā)生是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，首先是細(xì)胞內(nèi)的老化變性的蛋白及損壞的細(xì)胞器被膜結(jié)構(gòu)包裹起來，然后形成自噬小泡并與溶酶體相融合，最后自噬溶酶體對(duì)胞內(nèi)物質(zhì)（需要降解的細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等）進(jìn)行降解和釋能，具有維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用。自噬作為保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要生理的機(jī)制之一，具有極高的保守性[1]。

隨著對(duì)細(xì)胞自噬研究的深入，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)機(jī)體代謝產(chǎn)生的良性效應(yīng)可以用細(xì)胞自噬的現(xiàn)象去解釋，運(yùn)動(dòng)與細(xì)胞自噬越來越被運(yùn)動(dòng)科學(xué)領(lǐng)域的專家、學(xué)者所關(guān)注。研究表明自噬對(duì)腎臟細(xì)胞有著影響。該文主要對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)機(jī)體各組織細(xì)胞自噬的影響及腎臟細(xì)胞自噬可能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)各器官組織細(xì)胞的自噬影響

1.1 肌肉組織

骨骼肌約占人體體重的百分之四十左右，運(yùn)動(dòng)能力的提升與其有著密不可分的關(guān)系。

1984年Salminen等[2]就對(duì)5月齡的雄性小鼠進(jìn)行劇烈的大強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)小鼠在運(yùn)動(dòng)后的2～7天內(nèi)，其自噬細(xì)胞的活性是最強(qiáng)的，而且通過顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，在自噬細(xì)胞中含有處于不同降解時(shí)期的線粒體，這就提示自噬可能降解衰老變性的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器等，為運(yùn)動(dòng)后肌纖維恢復(fù)新生提供一些能量與合成物。Feng Z等[3]的研究表明，過度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)使肌肉的萎縮相關(guān)基因（Atrogin-1、MuRF-1）、自噬相關(guān)基因（Atg7、Beclinl、LC3）和骨骼肌細(xì)胞自噬的特異性基因（Fox03）表達(dá)量顯著增加，并由該實(shí)驗(yàn)結(jié)果得出，過度的運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致細(xì)胞自噬活性異常高，從而引起細(xì)胞中的蛋白質(zhì)、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體及細(xì)胞器等被過多地分解，致使肌肉發(fā)生萎縮，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力也出現(xiàn)下降，損害細(xì)胞的免疫功能。鐘衛(wèi)權(quán)[4]也通過為期8周的大鼠游泳訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)，90min的游泳運(yùn)動(dòng)，可以增強(qiáng)去卵巢大鼠骨骼肌中抗氧化能力，激活自噬，改善因雌激素不足導(dǎo)致的骨骼肌功能下降的情況；而120min的游泳運(yùn)動(dòng)，則會(huì)引起氧化應(yīng)激水平增加，并且使雌激素水平和抗氧化能力都下降，導(dǎo)致自噬過度激活，并且使骨骼肌功能進(jìn)一步下降。于亮等[5]也通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能誘導(dǎo)骨骼肌線粒體的自噬，并且激活的程度與運(yùn)動(dòng)時(shí)間和強(qiáng)度有很大的關(guān)系，運(yùn)動(dòng)的誘導(dǎo)機(jī)制可能是通過AMPK-ULK1通路影響FUNDC1的表達(dá)。由此可見，在骨骼肌中自噬的作用是非常重要的。

1.2 心臟組織

Chen C Y等[6]通過對(duì)有心肌梗塞的小鼠進(jìn)行每天半小時(shí)，速度為1km/h，為期四周的運(yùn)動(dòng)跑臺(tái)實(shí)驗(yàn)后，檢測到LC3-II同LC3-I的比值，運(yùn)動(dòng)組是非運(yùn)動(dòng)組的兩倍多，并由該實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練能夠增加細(xì)胞自噬的活性，使衰老、損傷蛋白的降解速率顯著加快，并且能產(chǎn)生新的營養(yǎng)物質(zhì)供能，減少心肌的損傷，抑制了心肌梗塞所引起的凋亡，進(jìn)而起到加強(qiáng)心臟的功能作用。李麗等[7]也通過實(shí)驗(yàn)，研究有氧運(yùn)動(dòng)心肌細(xì)胞自噬的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞中Beclin1相對(duì)表達(dá)量，同其他實(shí)驗(yàn)組相比較，老年組的小鼠心肌細(xì)胞的自噬水平會(huì)下降一些，由此可以知道有氧運(yùn)動(dòng)能明顯地升高心肌細(xì)胞自噬的活性，從而改善衰老小鼠心肌的機(jī)能。廖波等[8]通過實(shí)驗(yàn)，探討高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)對(duì)中年小鼠心肌自噬/線粒體自噬相關(guān)蛋白表達(dá)和線粒體呼吸功能的影響中，發(fā)現(xiàn)8周的高強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)激活了中年小鼠心肌自噬/線粒體自噬信號(hào)通路,增加了線粒體的數(shù)目,改善了線粒體呼吸的功能。由此可見,運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)心肌細(xì)胞自噬有著影響。

1.3 其他器官組織

姜寧等[9]在探究前期的有氧訓(xùn)練（中強(qiáng)度）對(duì)帕金森小鼠的腦及紋狀體的自噬活性中，發(fā)現(xiàn)注射了中劑量神經(jīng)毒素的大鼠，它們中腦及紋狀體線粒體的作用發(fā)生了損壞，而且自噬的活性上升明顯。但前期的有氧鍛煉能導(dǎo)致中腦及紋狀體的自噬發(fā)生，當(dāng)運(yùn)用神經(jīng)毒素產(chǎn)生傷害，線粒體分裂促進(jìn)細(xì)胞自噬水平的上升，達(dá)到提升中腦與紋狀體線粒體功能的作用。而張俊濤[10]為了探討運(yùn)動(dòng)對(duì)小鼠肺臟細(xì)胞自噬的水平影響，將小鼠放在疲勞轉(zhuǎn)棒儀上做運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)能提升小鼠肺臟組織中細(xì)胞的自噬水平。趙彤[11]則研究有氧運(yùn)動(dòng)通過線粒體分裂調(diào)節(jié)自噬水平在肝細(xì)腦性肝癌中的作用及機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)能延遲肝腫瘤的發(fā)生以及其發(fā)展勢頭，并且其可能的機(jī)制為線粒體分裂降低而通過PINK-Parkin通道能影響到腫瘤細(xì)胞的自噬程度。由此可見，在運(yùn)動(dòng)干預(yù)促進(jìn)健康過程中，自噬現(xiàn)象有著非常重要的意義。

綜上所述，自噬的影響非常普遍，在各組織器官中均有自噬現(xiàn)象（見表1）。腎臟作為機(jī)體重要器官之一,雖然運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)腎臟的相關(guān)疾病的影響研究有了一些進(jìn)展，但結(jié)合運(yùn)動(dòng)與腎臟細(xì)胞的自噬相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)腎細(xì)胞的影響及自噬機(jī)制

2.1 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)腎臟形態(tài)功能的影響

郭林等[12]研究表明，在一次性力竭運(yùn)動(dòng)中，大鼠的腎臟組織會(huì)出現(xiàn)缺血、缺氧現(xiàn)象，并且出現(xiàn)大量的自由基。自由基的增多，使得不飽和脂肪酸氧化，從而致使腎小管內(nèi)上皮細(xì)胞的膜細(xì)微組織出現(xiàn)改變，刷狀緣微絨毛粘在一起，乃至出現(xiàn)凋零，甚至溶酶體的膜構(gòu)造也遭到各種程度的破壞，使得腎小管損傷程度不斷加劇，導(dǎo)致腎功能不正常。而田振軍[13]通過對(duì)大鼠游泳耐力訓(xùn)練發(fā)現(xiàn)：過度運(yùn)動(dòng)組要多出實(shí)驗(yàn)對(duì)照組的血尿素氮、肌酐含量的近一半，而且是大幅度升高；一般訓(xùn)練時(shí)，其含量明顯增加，提示過度運(yùn)動(dòng)時(shí)，體內(nèi)重要物質(zhì)核酸和蛋白質(zhì)分解及代謝加速，能量代謝加強(qiáng)，實(shí)驗(yàn)證明了過度運(yùn)動(dòng)引起腎功能損傷。胡紅梅等[14]則通過研究大鼠長時(shí)間力竭運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)大鼠腎臟組織丙二醛(MAD)會(huì)明顯升高，而游離琉基、鈉離子、鉀離子等的活性卻是下降的，從而提示力竭運(yùn)動(dòng)會(huì)影響到膜的功能，改變其成分的活性，造成膜運(yùn)輸途徑紊亂，從而導(dǎo)致腎功能損害。綜上所述，一次性力竭運(yùn)動(dòng)、長時(shí)間力竭運(yùn)動(dòng)和耐力運(yùn)動(dòng)都能在一定程度上導(dǎo)致腎臟形態(tài)學(xué)上與功能上的改變。

2.2 腎臟細(xì)胞自噬的機(jī)制

2.2.1 細(xì)胞應(yīng)激

Wang等[15]建立輕度2型糖尿病和高血壓聯(lián)合的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激ERS抑制劑（?；切苤撗跄懰幔┠芷鸬浇档脱獕旱淖饔?，并且能改善腎臟功能，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，高糖與高血壓增加ERS，擴(kuò)大腎損傷，而抑制ERS可以明顯減輕糖尿病高血壓腎病的腎損傷。由此可以看出，糖尿病和高血壓可以通過ERS協(xié)同的作用使腎臟受到損傷。張?bào)薜萚16]通過腹腔注射鏈腋佐菌素的方法，建立的尿病腎病大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，發(fā)現(xiàn)雷藤多甘對(duì)糖尿病性腎病大鼠腎臟功能能起到一定的保護(hù)作用，并且可能機(jī)制是與抑制氧化應(yīng)激和激活自噬功能有關(guān)。齊寶寧等[17]通過用高糖高脂飲食加鏈脲佐菌素腹腔注射方法，誘導(dǎo)小鼠糖尿病腎病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停l(fā)現(xiàn)模型中大黃素可通過下調(diào)miR-21促進(jìn)DN小鼠腎臟細(xì)胞自噬，減輕其腎臟氧化性損傷。這些研究也為運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)腎臟細(xì)胞的自噬促進(jìn)機(jī)體健康指明了方向。

2.2.2 信號(hào)通路

有研究顯示[18]，激活負(fù)調(diào)控分子mTOR 可抑制細(xì)胞自噬的程度，原因是無法及時(shí)有效清除腎臟內(nèi)衰老、受損的細(xì)胞及代謝廢物，導(dǎo)致其在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，致使細(xì)胞外基質(zhì)異常積聚，腎小球病變等,最終導(dǎo)致尿蛋白的產(chǎn)生及腎小球硬化。還有研究顯示[19]，抑制mTOR信號(hào)通路后可增強(qiáng)自噬，降低高糖環(huán)境下內(nèi)皮細(xì)胞受損程度。而何康婧等[20]通過構(gòu)建糖尿病大鼠模型，探討使用不同劑量的雷公藤多苷對(duì)腎臟傷害的保護(hù)機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)劑量為6.25 mg/kg的藤多著對(duì)糖尿病腎病大鼠的腎臟損傷具有一定的保護(hù)作用，原因可能是與PI3K/Akt/mTOR自噬信號(hào)通路有關(guān)。這些研究表明腎臟細(xì)胞自噬與信號(hào)通道有著聯(lián)系，進(jìn)一步拓展了運(yùn)動(dòng)干預(yù)腎臟細(xì)胞自噬的可能機(jī)制。

綜上所述，目前腎臟細(xì)胞自噬可能的機(jī)制與細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激和信道通路改變有關(guān)，相信隨著進(jìn)一步的深入研究，腎臟細(xì)胞自噬可能會(huì)有更多的自噬機(jī)制，有待發(fā)現(xiàn)。

4 結(jié)語

綜上所述，干預(yù)的方式多以有氧運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度為主，運(yùn)動(dòng)干預(yù)腎臟細(xì)胞自噬可能的機(jī)制為細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激和信道通路改變。當(dāng)前研究表明自噬體數(shù)目及活性，能影響相關(guān)蛋白的降解，并與提前衰老、癌癥腫瘤、糖尿病等疾病都有著密切聯(lián)系。運(yùn)動(dòng)干預(yù)腎臟細(xì)胞自噬情況需要進(jìn)一步研究。期待通過體醫(yī)融合的方式實(shí)現(xiàn)“健康中國”戰(zhàn)略目標(biāo)，為合理科學(xué)地安排運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練提供一些理論參考。