曹燕飛 何若瑜 王彥斐 陳宏達(dá) 張咩慶

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院 杭州 310009

非糜爛性反流?。╪on-erosive relux disease，NERD）是胃食管反流病中一種常見類型，具有一定的潛在惡變風(fēng)險(xiǎn)，研究發(fā)現(xiàn)近年來(lái)其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[1]。盡管質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）的運(yùn)用大幅提高了NERD的療效，但仍有部分患者無(wú)法從中獲益。有研究表明，胃食管反流病與情緒精神心理因素密切相關(guān)[2]，人體可能通過(guò)“腦-腸軸”實(shí)現(xiàn)消化道的生理、病理狀態(tài)與精神心理因素之間的相互聯(lián)系、相互影響，5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）與血管活性肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）是重要的腦腸肽類物質(zhì)，參與調(diào)節(jié)食管動(dòng)力和內(nèi)臟感覺(jué)[3]。還有研究證實(shí)，腸道菌群的變化也可能對(duì)患者的焦慮抑郁情緒產(chǎn)生影響，造成內(nèi)臟高敏感[4]，進(jìn)而影響反流癥狀。精神心理因素導(dǎo)致的胃腸道神經(jīng)遞質(zhì)及腸道菌群變化，或許是單獨(dú)使用PPIs治療效果欠佳的因素之一，所以在治療伴有情緒障礙的NERD患者時(shí)，PPI聯(lián)合抗焦慮抑郁藥的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。氟哌噻噸美利曲辛片是目前臨床療效肯定的抗焦慮抑郁代表性藥物，但具有副作用大且病情易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)[5]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在該類疾病的治療中表現(xiàn)出一定的療效[6-7]。本研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中藥歸脾湯治療心脾兩虛型NERD患者，觀察其臨床療效及對(duì)胃腸功能、腸道菌群的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2017年7月至2020年7月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院就診的NERD伴情緒障礙（心脾兩虛型）患者。本研究已通過(guò)浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審查（批準(zhǔn)號(hào)：ZSLL-KY-2017-011）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)與退出標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見（2010）》[8]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合患者焦慮抑郁狀態(tài)評(píng)分制定診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床表現(xiàn)：患者具有燒心、反流的臨床表現(xiàn)，胃食管反流病量表（gastroesophageal reflux disease questionnaire，GerdQ）積分≥8分；（2）胃鏡檢查：胃鏡無(wú)明顯食管黏膜損傷表現(xiàn)，排除嗜酸性細(xì)胞炎、食管腫瘤或其他引起燒心的上消化道疾?。唬?）焦慮抑郁評(píng)分：患者存在輕中度的精神心理狀態(tài)異常，7分≤漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）評(píng)分≤20分和（或）8分≤漢密爾頓抑郁量表（Hamilton anxiety scale，HAMD）-24評(píng)分≤35分；（4）中醫(yī)辨證屬心脾兩虛證者，辨證要點(diǎn)：心悸失眠，面色萎黃，神疲食少，舌質(zhì)淡嫩，脈細(xì)弱。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡20～75歲，性別不限；（3）對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意，并愿意口服中藥治療；（4）小學(xué)文化水平以上，基本無(wú)溝通障礙，可以獨(dú)立閱讀填寫問(wèn)卷。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）就診前4周內(nèi)曾服用過(guò)PPIs、胃動(dòng)力藥或抗生素者；（2）存在食管狹窄、上消化道腫瘤、消化性潰瘍、嗜酸性食管炎、功能性消化不良等疾病者；（3）妊娠或哺乳期女性；（4）語(yǔ)言溝通障礙者；（5）合并肝腎及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；（6）不能按要求接受治療者。

1.2.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)及脫落標(biāo)準(zhǔn) （1）治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)患者不符合納入標(biāo)準(zhǔn)中的任意一條，或者符合排除標(biāo)準(zhǔn)中的任意一條均被剔除；（2）治療期間患者治療不配合或隨訪失聯(lián)，均視為脫落；（3）在研究期間發(fā)生了某些并發(fā)癥、合并癥或特殊生理變化，不宜繼續(xù)參加治療者，視為觀察終止。

1.3 研究方法

1.3.1 樣本量計(jì)算 根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，氟哌噻噸美利曲辛片的有效率為84%，設(shè)置檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，檢驗(yàn)效能1-β=0.80，兩組比例為1∶1，代入公式，計(jì)算得出每組所需樣本量為74例。按照15%的脫失率，每組各需樣本量為86例。

1.3.2 隨機(jī)方法與隨機(jī)隱蔽 （1）隨機(jī)序列產(chǎn)生：將入組患者按1:1比例通過(guò)計(jì)算機(jī)隨機(jī)分組；（2）隨機(jī)隱蔽：將根據(jù)隨機(jī)序列號(hào)產(chǎn)生的分組方案裝入系列編碼的、不透光的、密封的信封內(nèi)；（3）隨機(jī)序號(hào)分配：納入符合標(biāo)準(zhǔn)的病例后，首先填寫病例報(bào)告表，按納入的先后順序?yàn)榛颊呔幪?hào)并開啟信封，以決定患者進(jìn)入實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，分組后立即記錄患者的分組情況，并不得再修改。

1.3.3 治療方案 兩組患者治療周期均為8周。治療期間不允許服用研究規(guī)定以外的任何藥物，如果必須合并使用其他藥物需進(jìn)行詳細(xì)記錄，如果合并使用藥物對(duì)本次研究結(jié)果存在影響，需對(duì)剔除該受試者。

1.3.3.1 實(shí)驗(yàn)組 患者予口服歸脾湯治療，藥物統(tǒng)一由浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院中藥房提供，具體組成：黨參12g，黃芪15g，白術(shù)12g，龍眼肉15g，炙甘草6g，茯神12g，當(dāng)歸12g，木香6g，大棗6g，酸棗仁15g，生姜6g，遠(yuǎn)志12g。1劑/d，加水500mL濃煎至200mL，分兩次，中晚餐后1h服用。同時(shí)給予艾司奧美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，劑量：20mg/片；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20046379）20mg口服，2次/d，早晚餐前溫水送服。

1.3.3.2 對(duì)照組 給予氟哌噻噸美利曲辛片（丹麥靈北制藥廠生產(chǎn)，劑量：氟哌噻噸0.5mg+美利曲辛10mg/片；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20171104）1片，早餐后半小時(shí)溫水送服，1次/d；同時(shí)予艾司奧美拉唑鎂腸溶片（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，劑量：20mg/片；國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20046379）20mg口服，2次/d，早晚餐前溫水送服。 治療周期8周。治療期間不允許服用實(shí)驗(yàn)規(guī)定以外的任何藥物，如果必須合并使用其他藥物需進(jìn)行詳細(xì)記錄，如果合并使用藥物對(duì)本研究結(jié)果存在影響，需對(duì)剔除該受試者。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 基線評(píng)價(jià) 包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、職業(yè)及病程、治療史、合并疾病及用藥等。

1.4.2 療效指標(biāo) 記錄并比較兩組患者治療前后各量表評(píng)分、臨床有效率、腸道菌群檢測(cè)結(jié)果及5-HT、VIP水平。

1.4.2.1 量表 （1）GerdQ量表：該量表共6項(xiàng)，要求患者填寫1周內(nèi)胸骨后的燒灼感與反流、上腹痛與惡心、睡眠障礙情況，以及緩解癥狀服用的非處方藥。根據(jù)各項(xiàng)發(fā)生的頻率分別評(píng)為0、1、2、3分，各項(xiàng)分值相加獲得總分，總分范圍為0～18分，總分≥8分提示胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）診斷[9]。（2）HAMA量表：通過(guò)觀察和交談的方式對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。該量表共有14個(gè)條目，所有條目采用5級(jí)評(píng)分法，評(píng)為0～4分，最后累計(jì)總分。總分≥29分為嚴(yán)重焦慮，21～28分為肯定有明顯焦慮，14～20分為肯定有焦慮，7～13分為可能有焦慮，＜7分則為正常。本次研究納入評(píng)分為7～20分輕中度焦慮患者。（3）HAMD-24量表：通過(guò)觀察和交談的方式對(duì)患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。該量表共24個(gè)條目，多數(shù)項(xiàng)目采用0～4分的5級(jí)評(píng)定，少數(shù)項(xiàng)目采用0～2分的3級(jí)評(píng)定，最后累計(jì)總分?？偡郑?5分為嚴(yán)重抑郁，21～35分肯定有抑郁，8～20分可能有抑郁，總分＜8則為正常。本次納入評(píng)分為8～35分輕中度抑郁患者。

1.4.2.2 臨床療效評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥的臨床研究指導(dǎo)原則》[10]進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)：（1）計(jì)算治療前后GerdQ問(wèn)卷積分改善率。積分改善率（%）=[（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分]×100%。（2）臨床療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：治愈：治療后癥狀積分改善率＞90%；顯效：治療前后癥狀積分改善率70%～89%；有效：治療前后癥狀積分改善率30%～69%；無(wú)效：治療前后癥狀積分改善率＜30%。總有效率（%）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2.3 腸道菌群檢測(cè) 治療前及治療8周后，分別收集患者新鮮糞便10g，放置于無(wú)菌糞便盒保存后快速送檢。取糞便標(biāo)本加入稀釋液，放置于振蕩器上震蕩成勻漿液，取稀釋液0.5mL分別接種于對(duì)應(yīng)培養(yǎng)基中，采用光岡知足改良法檢測(cè)乳酸桿菌、雙歧桿菌、類桿菌、糞腸球菌、大腸桿菌，采用細(xì)菌三級(jí)鑒定法來(lái)評(píng)判菌屬水平，結(jié)果以對(duì)數(shù)lgN（lgCFU·g-1）表示菌落的數(shù)量[11]。

1.4.2.4 血清學(xué)指標(biāo) 治療前及治療8周后，分別采集兩組患者早晨空腹靜脈血5mL，混勻后3 500r/min離心10min，取血清置-20℃冰箱中保存待測(cè)。5-HT、VIP水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)，由檢驗(yàn)科專職人員負(fù)責(zé)操作流程。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示；組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例或率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例收集完成情況 經(jīng)過(guò)篩選后最終納入合格受試者180例，按1:1比例隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。研究過(guò)程中共剔除6例、脫落2例，其中實(shí)驗(yàn)組剔除3例、脫落1例，對(duì)照組剔除3例、脫落1例，最終進(jìn)入統(tǒng)計(jì)的受試者共172例，其中實(shí)驗(yàn)組86例，對(duì)照組86例。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后GerdQ評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD-24評(píng)分比較 治療前兩組GerdQ評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD-24評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。與治療前比較，兩組治療后的GerdQ評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD-24評(píng)分均明顯下降（P＜0.001）。見表1。兩組治療前后HAMA評(píng)分及HAMD-24評(píng)分的差值比較，實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組下降更明顯（P＜0.001，P＜0.05）；兩組治療前后GerdQ評(píng)分差值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.134）。 見表2。

表1 兩組患者治療前后GerdQ評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD-24評(píng)分比較（±s，分）Tab.1 Comparison of GerdQ， HAMA and HAMD-24 scores between the two groups before and after treatment（±s，score）

表1 兩組患者治療前后GerdQ評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD-24評(píng)分比較（±s，分）Tab.1 Comparison of GerdQ， HAMA and HAMD-24 scores between the two groups before and after treatment（±s，score）

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值GerdQ評(píng)分HAMA評(píng)分HAMD-24評(píng)分實(shí)驗(yàn)組 86 12.70±2.12 7.41±1.62 83.397 ＜0.001對(duì)照組 86 12.79±2.24 8.59±2.32 11.762 ＜0.001實(shí)驗(yàn)組 86 13.56±5.20 7.59±2.81 9.303 ＜0.001對(duì)照組 86 14.68±6.02 11.28±2.58 4.718 ＜0.001實(shí)驗(yàn)組 86 23.16±5.32 13.20±3.14 14.895 ＜0.001對(duì)照組 86 22.89±6.01 13.58±2.86 12.276 ＜0.001

表2 兩組患者治療前后GerdQ評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD-24評(píng)分差值比較（±s，分）Tab.2 Comparison of GerdQ，HAMA and HAMD-24 scores differences between the two groups before and after treatment（±s，score）

表2 兩組患者治療前后GerdQ評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD-24評(píng)分差值比較（±s，分）Tab.2 Comparison of GerdQ，HAMA and HAMD-24 scores differences between the two groups before and after treatment（±s，score）

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前后差值 t值 P值GerdQ評(píng)分HAMA評(píng)分HAMD-24評(píng)分實(shí)驗(yàn)組 86 -4.86±2.72 1.50 0.134對(duì)照組 86 -4.19±3.10實(shí)驗(yàn)組 86 -5.97±3.05 6.31 ＜0.001對(duì)照組 86 -3.43±2.15實(shí)驗(yàn)組 86 -9.96±2.15 2.01 0.045對(duì)照組 86 -9.31±2.07

2.3 兩組患者治療后臨床療效比較 實(shí)驗(yàn)組總有效率79.27%高于對(duì)照組62.19%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例（%）]Tab.3 Comparison of Clinical efficacy between the two groups[case（%）]

2.4 兩組患者治療前后腸內(nèi)菌群數(shù)量比較 治療前組間比較，兩組雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌、糞腸球菌、大腸桿菌數(shù)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，實(shí)驗(yàn)組的雙歧桿菌、乳酸桿菌、類桿菌數(shù)量明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；而糞腸球、大腸桿菌數(shù)量則較顯著下降（P＜0.001）；而對(duì)照組治療前后菌種數(shù)量改變不明顯（P＞0.05）。見表4。兩組治療前后菌群數(shù)量差值進(jìn)行比較，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。 見表5。

表4 兩組患者治療前后腸內(nèi)菌群數(shù)量比較（±s,logCFU·g-1）Tab.4 Comparison of intestinal flora quantity between the two groups before and after treatment（±s,logCFU·g-1）

表4 兩組患者治療前后腸內(nèi)菌群數(shù)量比較（±s,logCFU·g-1）Tab.4 Comparison of intestinal flora quantity between the two groups before and after treatment（±s,logCFU·g-1）

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值雙歧桿菌乳酸桿菌類桿菌糞腸球菌大腸桿菌實(shí)驗(yàn)組 86 6.64±0.32 7.65±0.19 -72.5 ＜0.001對(duì)照組 86 6.50±0.12 6.23±1.24 1.941 0.056實(shí)驗(yàn)組 86 6.71±0.76 7.46±0.48 -7.656 ＜0.001對(duì)照組 86 6.17±0.45 6.09±0.56 1.011 0.315實(shí)驗(yàn)組 86 6.24±0.37 7.28±0.56 -51.188 ＜0.001對(duì)照組 86 6.59±0.60 6.73±0.11 -1.982 0.052實(shí)驗(yàn)組 86 6.88±0.59 6.08±0.27 11.331 ＜0.001對(duì)照組 86 6.80±0.82 6.65±0.24 1.528 0.131實(shí)驗(yàn)組 86 8.84±0.25 7.86±0.42 53.778 ＜0.001對(duì)照組 86 8.60±0.81 8.43±0.36 1.703 0.092

表5 兩組患者治療前后腸內(nèi)菌群數(shù)量差值比較（±s,lgCFU·g-1）Tab.5 Comparison of intestinal flora quantity differences between the two groups before and after treatment（±s,lgCFU·g-1）

表5 兩組患者治療前后腸內(nèi)菌群數(shù)量差值比較（±s,lgCFU·g-1）Tab.5 Comparison of intestinal flora quantity differences between the two groups before and after treatment（±s,lgCFU·g-1）

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前后差值 t值 P值實(shí)驗(yàn)組 86 1.02±0.35雙歧桿菌-26.13 ＜0.001對(duì)照組 86 -0.27±0.29實(shí)驗(yàn)組 86 0.75±0.92乳酸桿菌-6.56 ＜0.001對(duì)照組 86 -0.08±0.73實(shí)驗(yàn)組 86 1.04±0.19類桿菌-29.07 ＜0.001對(duì)照組 86 -0.14±0.22實(shí)驗(yàn)組 86 -0.8±0.66糞腸球菌8.97 ＜0.001對(duì)照組 86 -0.15±0.18實(shí)驗(yàn)組 86 -0.98±0.52大腸桿菌13.45 ＜0.001對(duì)照組 86 -0.17±0.20

2.5 兩組患者治療前后VIP、5-HT水平比較 治療前組間比較，兩組患者血清5-HT、VIP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，實(shí)驗(yàn)組血清5-HT水平較治療前升高（P＜0.001），且實(shí)驗(yàn)組5-HT水平升高明顯高于對(duì)照組（P＜0.001）；血清VIP水平兩組治療后均較治療前降低（P＜0.01），兩組治療前后VIP差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。 見表6、7。

表6 兩組患者治療前后VIP、5-HT水平比較（±s）Tab.6 Comparison of VIP and 5－HT levels between the two groups before and after treatment（±s）

表6 兩組患者治療前后VIP、5-HT水平比較（±s）Tab.6 Comparison of VIP and 5－HT levels between the two groups before and after treatment（±s）

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值5-HT（ng·mL-1）VIP（pg·mL-1）實(shí)驗(yàn)組 86 132.78±22.75 151.33±31.48 -4.418 ＜0.001對(duì)照組 86 134.76±20.22 140.57±21.46 -43.443 ＜0.001實(shí)驗(yàn)組 86 31.43±4.51 29.13±5.36 3.023 0.003對(duì)照組 86 31.18±4.58 32.34±3.42 -9.59 ＜0.001

表7 兩組患者治療前后VIP、5-HT水平差值比較（±s）Tab.7 Comparison of VIP and 5-HT levels differences between the two groups before and after treatment（±s）

表7 兩組患者治療前后VIP、5-HT水平差值比較（±s）Tab.7 Comparison of VIP and 5-HT levels differences between the two groups before and after treatment（±s）

指標(biāo) 組別 例數(shù) 治療前后差值 t值 P值5-HT（ng·mL-1）VIP（pg·mL-1）實(shí)驗(yàn)組 86 18.55±12.58 -9.35 ＜0.001對(duì)照組 86 5.81±1.24實(shí)驗(yàn)組 86 -2.30±1.97 14.00 ＜0.001對(duì)照組 86 1.16±1.22

3 討論

精神心理因素不僅影響GERD患者癥狀的嚴(yán)重程度，還與治療效果相關(guān)[12]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NERD患者中合并焦慮、抑郁者比例較高，且制酸治療效果不佳[13]，因此臨床上亟需尋找更綜合、更有效的治療方案對(duì)本病進(jìn)行整體治療。

本研究中實(shí)驗(yàn)組患者采用常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用中藥歸脾湯治療，以氟哌噻噸美利曲辛片作為對(duì)照用藥，氟哌噻噸美利曲辛是目前臨床上使用較廣的抗焦慮藥，但是長(zhǎng)期使用存在較多副作用，因此尋找療效確切、不良反應(yīng)少的治療手段成為目前研究熱點(diǎn)。

古代和現(xiàn)代文獻(xiàn)中均有針對(duì)情志因素導(dǎo)致反流發(fā)生的相關(guān)論述。如 《臨證指南醫(yī)案》《丹溪心法·六郁》等均提到反流癥狀與“郁”相關(guān)；醫(yī)家謝晶日提出“無(wú)郁不成酸”的理論[14]，因此在治療上多以“疏肝解郁”為法[15]。但是筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)通過(guò)調(diào)整“心脾”也會(huì)取得很好的療效。心為君主之官，主神明，“為五臟六腑之大主”，起著統(tǒng)領(lǐng)人體臟腑功能的作用，《景岳全書·郁證》有言“至若情志之郁，則總由乎心，此因郁而病也”[16]，可看出情志致病心為要。心神失調(diào)時(shí)可影響全身氣機(jī)及各臟腑功能，最終影響脾胃氣機(jī)升降，導(dǎo)致脾胃功能紊亂，故調(diào)暢情志從“心”著手，不可忽視。同時(shí)，從“心”辨治，“補(bǔ)脾”也不可缺，因脾虛則氣血難生，血不榮心，則心神無(wú)所依附；血虛無(wú)以充養(yǎng)心神，神失所養(yǎng)而催患憂郁。因此，從“心脾”治療情志，實(shí)是由來(lái)有因。本研究所選的歸脾湯出自宋代醫(yī)家嚴(yán)用和的“濟(jì)生方”，臨床主治以心悸怔忡、失眠健忘為主癥的心脾氣血兩虛證。方中黨參、白術(shù)、黃芪、茯苓、甘草補(bǔ)脾益氣；酸棗仁、龍眼肉、遠(yuǎn)志養(yǎng)心安神；木香行氣防脾氣壅滯；當(dāng)歸養(yǎng)血以補(bǔ)脾生血之不足，諸藥共奏心脾同治之功?，F(xiàn)代臨床常有醫(yī)家以該方治療情志障礙，也有臨床試驗(yàn)也驗(yàn)證了歸脾湯治療情緒障礙患者的有效性。筆者曾以歸脾湯治療多例長(zhǎng)期伴情緒障礙的反流患者，臨床療效顯著[17]。而本次研究也證實(shí)聯(lián)合歸脾湯治療后患者的GerdQ、HAMA、HAMD-24評(píng)分都較治療前顯著下降；與聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛片治療相比，歸脾湯對(duì)患者的焦慮、抑郁情緒改善更為明顯，但在對(duì)反流癥狀的改善上兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，心理情志等因素可通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)來(lái)影響胃腸功能[18]。本研究中中檢測(cè)的指標(biāo)為VIP和5-HT，VIP是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胰島素D1細(xì)胞共同分泌的神經(jīng)遞質(zhì)[19]，可以使食管下括約?。╨ow esophageal sphincter，TLESR）松弛[20]，導(dǎo)致反流的發(fā)生。5-HT一方面通過(guò)調(diào)節(jié)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，造成食管的高敏感性[21]；另一方面通過(guò)抑制5-HT4受體表達(dá)，造成食管動(dòng)力減低，導(dǎo)致反流發(fā)生[22]，兩者均與胃腸動(dòng)力關(guān)系密切?，F(xiàn)代藥理研究表明，黨參藥理作用廣泛，對(duì)人體多個(gè)系統(tǒng)均有調(diào)節(jié)作用[23]，其中在改善胃腸動(dòng)力[24]、修復(fù)消化道黏膜方面均有很好的效果[25]；茯苓中的多糖及黃酮類成分能夠改善焦慮狀態(tài)[26]；酸棗仁中的皂苷成分可以提高腦組織中的去甲腎上腺素（norepinephrin NE）和5-HT水平，從而有效改善抑郁狀態(tài)[27]。本研究結(jié)果顯示，歸脾湯聯(lián)合西藥治療較對(duì)照組可以更好地降低VIP水平，同時(shí)提高5-HT的水平，由此推測(cè)歸脾湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)5-HT、VIP水平以降低內(nèi)臟高敏感，改善食道下括約肌松弛，促進(jìn)胃腸動(dòng)力，進(jìn)一步達(dá)到治療反流的目的，而其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

研究發(fā)現(xiàn)，情緒障礙的患者容易出現(xiàn)腸道微生態(tài)失調(diào)，有益菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌減少，而有害菌相應(yīng)增加[28-30]。這些腸道菌群改變，進(jìn)一步影響了5-HT生物合成，從而加重患者的焦慮抑郁[31]。歸脾湯中黨參、黃芪、白術(shù)可以增加乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌的數(shù)量，阻止有害菌的增殖，從而使腸腔內(nèi)的微環(huán)境及腸道微生物的多樣性得到改善[32]。酸棗仁中的皂苷類成分可以調(diào)節(jié)大鼠腸道菌屬，降低厚壁菌門與擬桿菌門的比例，改善大鼠焦慮狀態(tài)[33]。本研究發(fā)現(xiàn)歸脾湯治療后患者糞便內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌及類桿菌優(yōu)勢(shì)菌的數(shù)量均得到了明顯的增加，同時(shí)糞球菌、大腸桿菌減少，對(duì)照組患者腸道菌群變化則并不明顯，揭示了歸脾湯也可能通過(guò)對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)來(lái)改善患者情緒障礙。

綜上所述，對(duì)于心脾兩虛型NERD伴情緒障礙的患者給予歸脾湯聯(lián)合艾司奧美拉唑鎂腸溶片治療可以有效改善反流癥狀，對(duì)焦慮抑郁等情緒障礙的療效肯定，且可調(diào)節(jié)患者腸道菌群，增加有益菌數(shù)量，且與氟哌噻噸美利曲辛片相比，對(duì)焦慮抑郁情緒的改善更為顯著，同時(shí)不良反應(yīng)少，患者依從性佳，值得臨床推廣。