于濤　龔海東　鑒玉波　袁婧　朱琳　梁歡　王閏　紀(jì)國(guó)敏　李海紅　馬麗秋

[關(guān)鍵詞] 高血壓;基因多態(tài)性;藥效學(xué);腦出血

[中圖分類號(hào)] R743.34? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）23-0005-05

Application effect of gene testing of antihypertensive drugs in hypertensive patients with cerebral hemorrhage

YU Tao1? ?GONG Haidong1? ?JIAN Yubo1? ?YUAN Jing1? ?ZHU Lin1? ?LIANG Huan1? ?WANG Run1? ?JI Guomin1? ?LI Haihong2? ?MA Liqiu1

1.Department of Neurosurgery， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Mudanjiang? ?157011， China; 2.Department of Gitical Care Medicine， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Mudanjiang? ?157011， China

[Abstract] Objective To analyze the polymorphisms of anti-hypertensive-related genes in hypertensive patients with cerebral hemorrhage and distribution characteristics in the population and explore the clinical effect of anti-hypertensive gene testing on rational drug intervention in hypertensive patients with cerebral hemorrhage. Methods A total of 284 stroke patients who had a history of hypertension or were diagnosed with hypertension at the time of discharge and were hospitalized in the Department of Neurosurgery of Hongqi Hospital of Mudanjiang Medical University from January 2018 to September 2020 were selected. They were divided into the gene group （n=233） and the control group （n=51）， according to whether they were given anti-hypertensive gene testing. The gene group were given corresponding anti-hypertensive drugs were given to patients according to different test results， and the control group were given conventional anti-hypertensive treatment. The effect on reducing blood pressure was compared between the two groups. Results Among the 233 hypertensive patients with cerebral hemorrhage who underwent anti-hypertensive genetic testing， the mutation rate of CYP2D6（*10） was 49.4%， ADRB1 （1165G-C） was 77.3%， CYP2C9（*3） was 2.8%， AGTR1 （1166A-C） was 4.5%， ACE （I/D） was 37.6%， NPPA （2238T-C） was 0.9%， and CYP3A5（*3） was 75.5%. At 4 and 6 weeks after treatment， the systolic and diastolic blood pressures of the gene group were significantly lower than those of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. At 6 weeks after treatment， the total effective rate of reducing blood pressure of the gene group was 89.7%， which was higher than that of 72.5% in the control group ， with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion The gene polymorphism has obvious individual differences in hypertensive patients with cerebral hemorrhage. The rational adjustment of medication based on anti-hypertensive gene testing has significance in reducing blood pressure in hypertensive patients.

[Key words] Hypertension; Gene polymorphism; Pharmacodynamics; Cerebral hemorrhage

腦出血主要包括原發(fā)性腦出血及繼發(fā)性腦出血，高血壓及腦血管畸形是原發(fā)性腦出血的主要原因[1-2]。作為腦出血的重要危險(xiǎn)因素之一，原發(fā)性高血壓是世界第一位的致死因素，尤其是在發(fā)展中國(guó)家，是一種由遺傳和環(huán)境因素共同作用的疾病，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[3]。從根本上阻止自發(fā)性腦出血發(fā)生的關(guān)鍵問(wèn)題是控制血壓，但是，相同的降壓藥物對(duì)血壓的控制效果也因人而異，這可能與不同患者之間編碼基因的遺傳差異所誘導(dǎo)的藥代動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)?；蚨鄻有詤⑴c高血壓的形成，且腎素-血管緊張素系統(tǒng)（Renin-angiotensin system， RAS）、交感植物性神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟功能、電解質(zhì)平衡等高血壓的病理過(guò)程也受遺傳因素影響。隨著基因組技術(shù)的發(fā)展，高血壓基因組學(xué)及藥物基因組學(xué)研究的深入，本研究擬通過(guò)檢測(cè)5大類降壓藥物及7組基因位點(diǎn)并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討抗高血壓基因檢測(cè)在臨床中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

在患者及家屬知情同意的前提下，選擇2018年1月至2020年9月于牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院神經(jīng)外科住院治療的腦出血患者，且有高血壓病史或出院時(shí)診斷高血壓病者作為研究對(duì)象。參考《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)[4]，即入院起連續(xù)3次非同日收縮壓（Systolic blood pressure，SBP） 140～179 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（Diastolic blood pressure，DBP）90～109 mmHg的腦卒中合并原發(fā)性高血壓者，至少兩周未通過(guò)任何形式應(yīng)用抗高血壓藥物者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有心肝腎功能不全、糖尿病等內(nèi)分泌疾病，腫瘤性疾病同時(shí)應(yīng)用兩種及以上降壓藥物者。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的284 例患者在其完全知情且征得其同意的前提下，對(duì)其中自愿接受抗高血壓基因檢測(cè)的233例高血壓患者進(jìn)行檢測(cè)，作為基因組，按基因指導(dǎo)給予不同降壓藥物治療，分別為β受體阻滯劑組（β-R）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑組（ARB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑組（ACEI）、鈣離子拮抗劑組（CCB）、利尿劑組;并將其余51例未行基因檢測(cè)的高血壓患者設(shè)為對(duì)照組，即未給予用藥指導(dǎo)的常規(guī)藥物治療分組。

1.2 方法

根據(jù)抗高血壓基因分型，綜合分析患者對(duì)不同降壓藥物敏感性、代謝功能、酶活性及副作用，對(duì)基因組患者分組給予β-R、ARB、ACEI、CCB、利尿劑等精準(zhǔn)模式控制血壓;對(duì)于未行基因檢測(cè)的對(duì)照組對(duì)象，給予其常規(guī)的降壓治療方案進(jìn)行高血壓干預(yù)，囑其服用鹽酸普萘洛爾（商品名：心得安，山東健康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37020456，規(guī)格：5 mg/次）3次/d進(jìn)行抗高血壓治療，通過(guò)觀察患者血壓變化適當(dāng)調(diào)整藥量，使血壓趨于穩(wěn)定。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察腦出血患者抗高血壓藥物7種基因多態(tài)位點(diǎn)分布情況，并根據(jù)抗高血壓藥物基因檢測(cè)結(jié)果，通過(guò)對(duì)比藥物敏感性、藥物代謝水平及酶活性強(qiáng)弱給予合適的藥物治療，并進(jìn)行分組。隨訪并記錄觀察對(duì)象用藥前、用藥后4周、用藥后6周的血壓、用藥情況及不良反應(yīng)出現(xiàn)情況，以藥物說(shuō)明書標(biāo)識(shí)的常見(jiàn)不良反應(yīng)為參考依據(jù)。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

降壓效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：藥物療程結(jié)束后患者DBP下降>10 mmHg且降至正常DBP水平（即90 mmHg），亦或DBP下降>20 mmHg，為顯效;療程結(jié)束后患者DBP下降<10 mmHg，但降至正常DBP水平，亦或DBP下降程度介于10～19 mmHg，為好轉(zhuǎn);療程結(jié)束后患者的DBP水平未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，為無(wú)效。總有效率=（顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，多組計(jì)量資料比較采用單因素方差分析;計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料比較

納入統(tǒng)計(jì)的284例高血壓患者，隨訪6周，基因組開(kāi)始例數(shù)233例，對(duì)照組51例。又將基因組分為β-受體阻滯劑（β-R）組、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）組、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）組、鈣離子拮抗劑（CCB）組及利尿劑組五組。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前，對(duì)六組患者之間進(jìn)行一般資料比較，在性別、年齡、血清總膽固醇（TC）、血清三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）、SBP、DBP等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 抗高血壓藥物基因多態(tài)分布情況比較

5類降壓藥物的7種基因多態(tài)性分布情況見(jiàn)表2。其中CYP2D6表示*1向*10突變，ADRB1表示1165位點(diǎn)上G向C突變，CYP2C9表示*1向*3突變，AGTR1表示1166位點(diǎn)上A向C發(fā)生突變，而ACE則表示ACE基因的第16內(nèi)顯子的存在或缺失（I/D）Alu重復(fù)序列，NPPA表示T向C發(fā)生突變，CYP3A5表示*1向*3發(fā)生突變。用W表示野生型等位基因，M表示突變型野生基因，WW表示野生型純合子，WM表示突變型雜合子，MM表示突變型純合子。

2.3 治療前后兩組血壓總體情況比較

抗高血壓治療4周、6周后，分別對(duì)兩組的SBP、DBP水平與治療前相比發(fā)現(xiàn)，兩組血壓值均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;降壓治療4周、6周后，基因組的SBP、DBP水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者血壓控制效果比較

第6周時(shí)，在基因組233例患者中，降壓效果判定為顯效114例（48.9%），好轉(zhuǎn)95例（40.8%），無(wú)效24例（10.3%）;基因組治療總有效率為89.7%。對(duì)照組共51例患者，其中降壓效果判定為顯效15例（29.4%），好轉(zhuǎn)22例（43.1%），無(wú)效14例（27.5%）;對(duì)照組治療的總有效率為72.5%。基因組患者的降壓總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

原發(fā)性高血壓是一種多基因聯(lián)合控制的遺傳性疾病，不同的基因表型不僅可以影響患者的高血壓易感性，并對(duì)其藥物治療效果及不良反應(yīng)同樣具有顯著性差異，現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)外對(duì)抗高血壓藥效影響的研究主要通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)等途徑進(jìn)行。本研究檢測(cè)了牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院233例腦卒中的高血壓患者抗高血壓藥物靶點(diǎn)基因，并對(duì)抗高血壓治療進(jìn)行對(duì)比分析。

人β1-腎上腺素受體由ADRB1基因控制，是一種膜G蛋白偶聯(lián)受體，其中1165G-C點(diǎn)突變導(dǎo)致389位點(diǎn)的甘氨酸被精氨酸取代，顯著改變ADRB1活化性G蛋白（GS）耦合結(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)和功能，使之產(chǎn)生更多的cAMP以增強(qiáng)對(duì)去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)的反應(yīng)，使血壓升高。正是由于1165G-C的點(diǎn)突變所致的堿基改變，該位點(diǎn)突變形成以下3種基因表型：野生型/不敏感型（Gly389Gly，GG）、雜合型/中間敏感型（Gly389Arg， GC）及突變型/敏感型（Arg389Arg，CC）。該突變可能增加了β1受體的敏感性，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的反應(yīng)，并使β受體阻滯劑的降壓作用更顯著[6]，是高血壓治療方案中的重要組成部分。據(jù)研究，ADRB1 突變純合子MM型受體敏感性較高，對(duì)β-R藥效有正向作用，突變雜合子WM型受體的藥效正常，而野生純合子WW型受體敏感性較低，藥效較差。本研究結(jié)果顯示，腦出血中高血壓患者ADRB1基因突變率為77.3%，提示3/4以上患者屬于受體敏感型，β-R藥效較佳，與楊梅等[7]報(bào)道的長(zhǎng)沙市高血壓人群ARDB1基因突變頻率相近。而β-R主要通過(guò)CYP2D6進(jìn)行代謝，CYP2D6是細(xì)胞色素CYP450氧化代謝酶系列中最熱門的基因之一，其基因多態(tài)性使其酶活性有很大的個(gè)體間差異，也是藥物代謝速率不同的主要原因。突變基因CYP2D6（*10）可降低酶的活性，藥物清除率較低，從而增加藥效，且相較于CYP2D6的突變雜合子（CYP2D6*1/*10），突變純合子（CYP2D6*10/*10）對(duì)美托洛爾藥代動(dòng)力學(xué)具有更大的影響[8-9]。Chen等[10]研究發(fā)現(xiàn)，相比于CYP2D6，ADRB1基因多態(tài)性對(duì)美托洛爾降壓治療的結(jié)果具有更強(qiáng)的作用。本研究結(jié)果顯示，腦出血中高血壓患者CYP2D6基因突變率為49.4%，提示約半數(shù)患者屬于受體敏感型，β-R藥效較佳。

RAAS系統(tǒng)是由各種酶及短肽參與構(gòu)成的一系列酶促反應(yīng)，維持人體電解質(zhì)、水、血壓處于相對(duì)平衡狀態(tài)。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的主要功能是參與調(diào)節(jié)血管收縮并促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素，刺激醛固酮分泌，導(dǎo)致遠(yuǎn)端小管對(duì)鈉和水重吸收，升高高血壓。ARB類降壓藥物通過(guò)抑制AngⅡ受體（AT1R）與底物AngⅡ的結(jié)合，從而起到降壓的作用。AT1R是由AGTR1基因介導(dǎo)的，多在第三非編碼區(qū)A1166位點(diǎn)上腺嘌呤突變?yōu)榘奏ぃˋ-C），形成了AA、AC、CC三種基因型。AGTR1基因的A位基因突變對(duì)ARB類藥物的敏感性具有正相關(guān)作用，突變純合子（AGTR1 CC）型基因下的AT1R對(duì)ARB類藥物的具有更大的藥物敏感性，皇甫衛(wèi)忠等[11]研究證明，AGTR1基因的AC基因型在漢族人群中罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。CYP2C9是ARB類藥物的主要代謝酶類，CYP2C9基因中最常見(jiàn)的突變型等位基因?yàn)镃YP2C9（*3），這種突變可使藥酶活性降低，從而增加沙坦類血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的藥效。CYP2C9基因具有很明顯的地域性及種族性，在我國(guó)主要的突變型基因?yàn)镃YP2C9（*3），本研究統(tǒng)計(jì)的高血壓患者中AGTR1基因突變率僅為4.5%，且均為突變雜合子，因此絕大部分患者對(duì)ARB藥物一般敏感，可能需要加大藥量增加藥效;CYP2C9基因突變率為2.8%，說(shuō)明與長(zhǎng)沙地區(qū)及林芬等[12]報(bào)道的潮州地區(qū)AGTR1與CYP2C9基因分布頻率相類似，提示高血壓患者的酶活性及藥物敏感性處于正常水平。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）是RAAS系統(tǒng)中的關(guān)鍵酶，參與并促進(jìn)AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化，使緩激肽失活，同時(shí)也是ACEI類抗高血壓藥物的作用靶點(diǎn)。ACE基因的第16內(nèi)顯子的存在或缺失（I/D）Alu重復(fù)序列，致使其存在純合子插入型（II）、雜合子插入缺失型（ID）、純合子缺失型（DD）三種基因型。ACE基因的多態(tài)性決定著ACE在血液中存在的水平與活性變化，而血ACE活性與ACEI及ARB類抗高血壓藥物的敏感性呈正相關(guān)[13]。Liu等[14]通過(guò)對(duì)ACE基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓之間關(guān)聯(lián)的Meta分析認(rèn)為，D等位基因可能會(huì)增加罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，這是由于其中D等位基因下的ACE活性較高，正向激活RAAS系統(tǒng)使血壓升高。Pinheiro等[15]認(rèn)為，ACE活性越高，受到ACEI類藥物的抑制作用越強(qiáng)，因此D等位基因也較I等位基因擁有更好的降壓效果。西方人群中ACE（I/D）多態(tài)性分布（II 30%，ID50%，DD 20%）近似1∶2∶1，非洲人群中D等位基因的頻率更高，可達(dá)60%，而在東方人群中，D等位基因的頻率相對(duì)較低，在中國(guó)群眾中約為40%，而在日本群眾中約為30%，與本研究統(tǒng)計(jì)的D等位基因頻率37.5%相近[15]，提示ACE基因分布具有明顯的地域差異性。

心房鈉尿肽前體蛋白-A（NPPA），經(jīng)過(guò)處理加工后形成由17個(gè)氨基酸形成具有環(huán)形結(jié)構(gòu)的心房鈉尿肽（ANP），ANP有著速尿、利鈉及舒張血管的作用，控制細(xì)胞外液量和電解質(zhì)的平衡。NPPA基因擁有以下3種基因表型：野生型/不敏感型 TT型、雜合型/中間敏感型 TC及突變型/敏感型 CC型。相關(guān)研究顯示，包括NPPA基因在內(nèi)的NAP系統(tǒng)與原發(fā)性高血壓的發(fā)生有相關(guān)性，NPPA C等位基因擁有對(duì)噻嗪類藥物更高的敏感性，而T等位基因?qū)CB類藥物具有更高的敏感性，其對(duì)氨氯地平的敏感性優(yōu)于利尿劑及ACEI類藥物[16-17]。本研究統(tǒng)計(jì)的患者NPPA T2238C位點(diǎn)突變率僅為0.9%，提示絕大多數(shù)患者對(duì)利尿劑不夠敏感，相比之下選擇CCB類抗高血壓藥物可能更有效。

CYP3A5作為主要的細(xì)胞色素參與了CCB類藥物在體內(nèi)的脫氫代謝，且有研究表明，CYP3A5基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓的發(fā)病相關(guān)，CYP3A5將皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為6β-羥基化代謝產(chǎn)物，可能導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)鈉和水的滯留[16-18]。其突變基因型CYP3A5（*3）可導(dǎo)致異常mRNA及不穩(wěn)定的非功能蛋白質(zhì)形成，大大降低了肝臟和腸內(nèi)的CYP3A5基因表達(dá)，降低了CCB類藥物在體內(nèi)的代謝速率，增加血藥濃度，從而提高藥效，但藥物毒性也隨之增加[19]。Liang等[20]通過(guò)研究證明，CYP3A5（*1）等位基因攜帶者與CYP3A5（*3）攜帶者口服氨氯地平血藥濃度有明顯差異，突變純合子CYP3A5（*3*3）型可明顯增加CCB類藥物的血藥濃度及反應(yīng)性。CYP3A5的表達(dá)和活性具有明顯的個(gè)體和種族差異，西方白種人中CYP3A5 （*3）等位基因頻率約為93%，非洲人中約為77.6%，亞洲人中約為76%，與本研究統(tǒng)計(jì)的CYP3A5（*3）等位基因頻率75.5%相類似，且NPPA T2238C位點(diǎn)非突變率99.1%，說(shuō)明大部分患者對(duì)CCB類藥物較為敏感，且血藥濃度較高，應(yīng)當(dāng)控制口服藥量，避免較高的毒副反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，是否進(jìn)行抗高血壓基因檢測(cè)的兩組患者血壓控制情況比較，治療第4周與第6周時(shí)兩組患者的SBP與DBP之間均有明顯差異（P<0.05）;通過(guò)兩組患者降壓效果對(duì)比分析可以發(fā)現(xiàn)，基因組患者的降壓總有效率為89.7%，對(duì)照組的總有效率為72.5%，基因組的降壓總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示通過(guò)抗高血壓基因檢測(cè)合理選擇用藥對(duì)血壓控制效果有明顯優(yōu)勢(shì)。

本研究具有一定的局限性。首先，考慮到急性期腦出血患者生命安全，無(wú)法規(guī)避腦出血急性期時(shí)腦水腫對(duì)血壓值的影響，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響;其次，盡管本研究結(jié)果控制了已知的高血壓危險(xiǎn)因素，但仍存在一些無(wú)法衡量的混雜影響，如腦出血部位是否對(duì)血壓值有影響;再次，本研究對(duì)象僅僅為就診于牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院成年人，其心血管健康狀況可能與具有不同種族背景的其他人群不同，因此不確定是否可以推廣到更廣泛的人群。

綜上所述，抗高血壓藥物基因檢測(cè)可以有效改善患者血壓控制情況，針對(duì)患者不同基因類型分布，個(gè)體化調(diào)整治療方案，大部分患者可以有效、準(zhǔn)確、快速達(dá)到預(yù)期的降壓效果，提高降壓效率和毒性反應(yīng)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。且本研究通過(guò)對(duì)腦出血的高血壓患者高血壓基因位點(diǎn)分析，與其他地區(qū)報(bào)道對(duì)比，發(fā)現(xiàn)不同基因型具有明顯的地域性，且對(duì)5種不同的降壓藥物給予分析，為腦出血高血壓患者的降壓治療給予一定的指導(dǎo)意義。

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（收稿日期：2021-04-14）