龍殿飛 李娜 薛世珊 蘇國海 禹文茜

(1.濰坊醫(yī)學院，山東 濰坊 261053； 2.山東第一醫(yī)科大學附屬中心醫(yī)院，山東 濟南 250013； 3.山東大學附屬濟南市中心醫(yī)院，山東 濟南 250013)

據(jù)WHO公布的數(shù)據(jù)顯示，每年全球死于心血管疾病的人數(shù)為1 500萬人，病死率居各疾病首位，因此，尋找新的治療靶點，開發(fā)新的治療藥物變得尤為重要?；虮碛^遺傳修飾是在沒有細胞核DNA序列的改變下，基因功能可逆的、可遺傳的改變，通過化學信號的空間和時間分布來調控染色質的壓縮和DNA的可及性，確保在不同的發(fā)育階段和組織類型中適當?shù)幕蚪M反應[1]?；虻谋碛^遺傳修飾是癌癥和心血管疾病發(fā)生的關鍵機制，修飾機制主要包括DNA的甲基化、組蛋白的修飾和非編碼RNA分子的調節(jié)等。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deceatylase inhibitor，HDACi)是一類抑制組蛋白去乙?；挠袡C化合物，通過改變組蛋白乙?；潭日{控基因表達。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HDACi可參與心肌肥厚、心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、動脈粥樣硬化和高血壓等一系列心血管系統(tǒng)疾病的病理生理過程?，F(xiàn)就組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)在心血管疾病中的研究進展做一綜述，并討論HDACi對心血管疾病的治療潛力。

1 HDACs和HDACi

HDACs通過去除賴氨酸的乙?；瘹埢?，重新致密染色質結構，抑制靶基因的轉錄。HDACs根據(jù)其不同的細胞定位，主要分為四類(表1)：Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類(Sirtuin家族)和Ⅳ類。Ⅲ類因為特定的保守催化核心結構域需要NAD+/NADH的結合，而其他基團則需要鋅分子作為激活劑[2]。除Ⅲ類之外的Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDACs被稱為經(jīng)典HDACs。到目前為止，已有6種HDACi(伏立諾他、貝利司他、帕比司他、羅米地辛、丙戊酸和丁酸鈉)在美國獲得監(jiān)管批準，用于治療皮膚T細胞淋巴瘤、外周T細胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤或神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]。根據(jù)其化學結構的不同，HDACi也可分為四類：短鏈脂肪酸、異羥肟酸、氨基苯甲酰胺和環(huán)肽(表2)。

表1 HDACs分類

表2 常見的HDACi列表

2 HDACi與心血管系統(tǒng)疾病

2.1 高血壓

高血壓是以體循環(huán)動脈壓升高為主要臨床表現(xiàn)的心血管綜合征，是各種心血管疾病進展的主要危險因素。在血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓模型中，抑制HDAC5的表達可以改善血管狹窄、血管收縮和氧化應激[3]。胱硫醚-γ-裂解酶是一種可產生硫化氫的酶，最近研究表明，用HDAC6選擇性抑制劑Tubastatin A可通過抑制血管緊張素Ⅱ對胱硫醚-γ-裂解酶的泛素化和降解，預防和治療血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓[4]。

肥胖是一種世界性的流行病，是高血壓的主要危險因素之一。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的HDACi丙戊酸可通過抑制HDAC1，使血管緊張素原和血管緊張素Ⅱ受體的表達降低[5]，可預防高脂飲食所致高血壓，為高脂飲食所致高血壓的治療提供了新的選擇。

另外研究發(fā)現(xiàn)，特異性敲除小鼠血管內皮細胞的HDACⅢ Sirtuins6基因，實驗小鼠的血壓會顯著升高，加重內皮功能障礙和心腎損傷[6]。這表明HDACs家族的不同成員在高血壓發(fā)病過程中的作用不盡相同，為高血壓高危因素的預防，臨床降壓和減輕高血壓并發(fā)癥提供了全新思路。

2.2 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是一種大、中動脈的慢性炎癥性、增生性疾病，是冠心病最常見的基礎病理變化。HDAC9可引起巨噬細胞和內皮細胞的炎癥反應，用TMP195選擇性抑制HDAC9，減少巨噬細胞的內皮激活和白細胞募集，抑制炎癥反應來減輕AS的形成[7]。隨著對Sirtuins家族的不斷認識，Sirtuins可通過抑制炎癥反應、氧化應激和降低低密度脂蛋白膽固醇來預防和改善AS，SIRT1和SIRT6可抑制核因子κB信號通路的p65，從而抑制炎癥反應；SIRT3通過激活還原型谷胱甘肽來抑制血管內皮細胞氧化應激反應；SIRT2通過抑制前蛋白轉化酶枯草溶菌素，增加肝細胞表面的低密度脂蛋白膽固醇受體來調節(jié)低密度脂蛋白膽固醇。結合Sirtuins在內皮細胞中的這些作用，表明Sirtuins是抗AS的，并可能徹底改變AS的治療標準[8]。

據(jù)報道，HDAC非特異性抑制劑曲古菌素A可通過誘導p21的表達，引起細胞周期阻滯，從而抑制血管平滑肌細胞的增殖；并可增加過氧化物酶體增殖物激活受體γ和下游膽固醇轉運蛋白的表達，減輕炎性細胞因子腫瘤壞死因子-α和白介素-1的產生進而減輕AS[9]。在另一項研究中，應用伏立諾他治療載脂蛋白E(ApoE)敲除小鼠4周后，AS病變程度、主動脈還原型輔酶Ⅱ氧化酶亞型表達、還原型輔酶Ⅱ刺激的活性氧生成、氧化應激和促炎標志物的表達均顯著降低[10]。這些實驗研究表明，以HDAC為導向的藥理學干預可能是AS的一種有效的治療策略。

2.3 心肌梗死與缺血再灌注損傷

心肌缺血一段時間后血流的恢復會對心肌細胞造成額外的損傷，稱之為缺血再灌注損傷。在遭受缺血再灌注損傷的小鼠心臟中，左心室HDAC4活性幾乎增加一倍，而組蛋白乙酰轉移酶活性未見顯著變化。在一項動物實驗中，肌質網(wǎng)鈣泵的類泛素化修飾可促進HDAC4的降解，進而減少活性氧的產生[11]。HDAC6選擇性抑制劑ACY1215可通過調節(jié)缺氧誘導因子1α的表達來減少心臟缺血再灌注損傷大鼠的梗死面積[12]。

特異性抑制HDAC4的表達可促進心肌干細胞分化增生，促進心肌和心臟功能的恢復。在一項研究中，心肌梗死模型的大鼠在不同時間給予丙戊酸，其實驗結果表明丙戊酸治療可顯著減輕心肌梗死后的心臟損害，其心臟保護作用可能是通過叉頭框蛋白M1介導的[13]。血管內皮生長因子是血管生成的關鍵介質，同時賴氨酸乙酰化和去乙?；谘軆绕どL因子信號通路調控中起關鍵作用。以上實驗研究表明HDACi既可以減輕心肌梗死后缺血再灌注損傷，改善心肌梗死后心臟功能，又可以抑制心肌梗死后心肌重構。

2.4 心肌肥厚

心肌肥厚的特征是心室壁增厚和心室增大，這是對生物學壓力增加的代償反應。在高血壓誘導的心肌肥厚模型中，HDAC2通過激活Akt/GSK-3β信號通路促進心臟的病理性生長導致心肌肥厚[14]。HDAC6激活環(huán)氧化酶2/前列腺素E2在心肌肥厚的發(fā)展中起重要作用[15]。同時，在一項動物實驗中，異丙腎上腺素誘導的小鼠心肌肥厚模型中HDAC8過表達，而HDAC8特異性敲低小鼠并未出現(xiàn)顯著的心肌肥厚[16]。藥物實驗中，車前子苷是從中藥車前草中提取的活性成分，研究結果表明車前子苷對異丙腎上腺素誘導的心臟肥大具有顯著的心臟保護作用，這種保護作用是通過抑制HDAC2和Akt/GSK-3β信號通路介導的[14]。使用HDAC8選擇性抑制劑PCI34051治療可減輕異丙腎上腺素誘導小鼠的心臟肥大，其機制為PCI34051和HDAC8敲低可降低異丙腎上腺素誘導的p38分裂原激活的蛋白激酶激活[16]。這些發(fā)現(xiàn)表明HDACi可能為心肌肥厚的預防和治療提供全新的選擇。

2.5 心力衰竭

慢性心力衰竭是各種心血管疾病的終末階段，在全球范圍內有較高的死亡率。研究表明，慢性心力衰竭患者的HDAC9 mRNA的表達與調節(jié)性T細胞數(shù)量和左室射血分數(shù)呈負相關，而與左心室舒張末期維度和B型利鈉肽呈正相關[17]。因此HDAC9可能成為評估慢性心力衰竭的新指標，并且可能為慢性心力衰竭的研究提供新方向。在模擬心肌梗死后心力衰竭的動物實驗中，顯示HDAC1、HDAC2和HDAC6在慢性心力衰竭心臟中的表達活性增強[18]。

心肌纖維化是一種修復機制，但過度產生的細胞外基質會導致心肌細胞收縮舒張障礙。Ⅰ類HDACi Mocetinostat可降低慢性心力衰竭小鼠心肌細胞中HDAC1和HDAC2的表達，并可通過白介素-6/信號轉導及轉錄激活蛋白3信號通路，誘導細胞外基質的產生，進而減輕心肌纖維化[19]。使用HDAC1和HDAC3特異性抑制劑ITF2357治療舒張功能障礙性心力衰竭小鼠，有效阻止了細胞外基質的產生和左心室的纖維化，其機制為抑制心臟成纖維細胞的激活[20]。HDACi在預防心臟纖維化方面的作用已在臨床前動物模型中進行了評估，為心力衰竭的預防和治療提供全新的選擇。

2.6 心律失常

心房顫動是臨床上最常見的持續(xù)性快速性心律失常，與心肌細胞功能障礙、心房顫動易感性和相關的基因轉錄改變有關。HDAC3的過表達對心肌細胞有不良影響，HDAC6過表達會導致心臟電生理離子通道病理性重構，而HDAC5則對心動過速所致的心肌細胞重構有保護作用[21]。在心房顫動/心力衰竭患者中HDAC2表達明顯下調，HDAC2被抑制后Ca2+激活的K+通道蛋白基因3的表達水平也降低[22]。在心律紊亂中，HDAC2調節(jié)Ca2+激活K+通道蛋白基因3的表達進而抗心律失常是心臟電生理學中一種以前未被認識的途徑。

在心房顫動的發(fā)生過程中，選擇性HDACi比泛HDACi更安全。HDAC3的特異性抑制劑RGFP966，可以預防心房顫動的心肌細胞收縮功能障礙[23]。應用Tubastatin A特異性抑制HDAC6可防止心肌電離子通道的病理性重構，從而降低動物模型心房顫動的發(fā)生概率[24]。

3 現(xiàn)狀與展望

心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展是一個連續(xù)的病理化過程，與組蛋白的去乙?；潭让芮邢嚓P，上述臨床前結果為HDACi對心血管疾病患者的臨床治療提供了可能。然而，考慮到這種方法的安全性，還需要進行更深入的研究。對于潛在的毒性和副作用而言，泛HDACi通常對癌癥的治療耐受性好，其毒副作用常為惡心和疲勞，此外還可產生短暫的血小板減少甚至骨髓抑制。然而，對于心血管疾病，HDACi的有效劑量可能會顯著低于癌癥治療所需的劑量，可能具有良好的耐受性。

目前臨床上使用HDACi的經(jīng)驗有限，但是已有實驗證明，選擇性HDAC亞型抑制劑將比泛HDACi更安全。因此，未來仍需要更廣泛的研究來尋找在心臟損傷過程中發(fā)揮重要作用的HDAC亞型，并闡明它們在心臟損傷過程中的作用機制。更重要的是，開發(fā)出毒副作用更小、更精準的HDAC亞型抑制劑，為心血管疾病的預防和藥物靶向治療提供新的思路。