劉曙光，寧金環(huán)，方小龍，董國興，花杰

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎，屬于感染后或非感染性腦炎。AE合并相關(guān)腫瘤者，稱為副腫瘤性AE；而副腫瘤性AE中符合邊緣性腦炎者，稱為副腫瘤性邊緣性腦炎。2007年抗NMDAR腦炎被首次發(fā)現(xiàn)，此后一系列針對(duì)神經(jīng)元胞膜、突觸蛋白的自身抗體被相繼發(fā)現(xiàn)。目前AE患病比例約占腦炎病例的10%～20%，其中以抗NMDAR腦炎最常見，其次為抗富含亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGl1）抗體相關(guān)腦炎與抗GABAR抗體相關(guān)腦炎等。自身免疫性腦炎是一類新發(fā)現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，近年來受到廣泛的關(guān)注，現(xiàn)已成為神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。臨床個(gè)案的報(bào)道能不斷豐富對(duì)這一類疾病的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)將確診的1例LGI1抗體相關(guān)的AE報(bào)告如下。

1 臨床資料

男，78歲。因“被發(fā)現(xiàn)記憶力減退3 d”于2016年4月23日入住南京鼓樓醫(yī)院集團(tuán)安慶市石化醫(yī)院。病人喪偶獨(dú)處，入院前2周與其兒子通電話時(shí)尚未被發(fā)現(xiàn)有異常，入院前3 d被親戚發(fā)現(xiàn)“出現(xiàn)記憶力障礙”，表現(xiàn)為走親戚時(shí)半道迷路，神情變得較呆滯。無明顯的發(fā)熱，無頭痛，無鼻塞流涕，無腹瀉。無明顯的精神行為異常。既往無高血壓、糖尿病、腦卒中、心臟病等病史。病前無腦外傷史。不酗酒，否認(rèn)冶游史，無毒品接觸史。入院查體：T 36.6℃，BP 130/60 mmHg。心肺腹部體檢無異常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神清，表情淡漠，言語清晰，語調(diào)貧乏，查體合作，對(duì)答切題，近記憶力、計(jì)算力明顯減退，時(shí)間、空間定向力稍差，人物定向力正常，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分18分。顱神經(jīng)檢查無異常，四肢肌力肌張力檢查無異常，感覺檢查及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查無異常。病理征未引出。病人入院后病情呈進(jìn)行性加重趨勢(shì)，記憶力、計(jì)算力、時(shí)間、地點(diǎn)的定向力障礙進(jìn)一步加重，交流困難，并且出現(xiàn)明顯的精神行為異常，表現(xiàn)為白天反復(fù)洗臉，亂扔雜物等，夜間躁動(dòng)譫妄，胡言亂語，找人打麻將，起床找盆子喂豬等。入院后第2天出現(xiàn)反復(fù)的癇樣發(fā)作，表現(xiàn)為正在進(jìn)行的動(dòng)作突然終止，愣神，牙關(guān)緊咬，雙手握拳，輕微顫抖，每次發(fā)作持續(xù)僅數(shù)秒，每日發(fā)作10余次。

輔助檢查：病人入院后肝腎功能、血氨、血糖、電解質(zhì)、甲狀腺功能及甲狀腺相關(guān)抗體無異常，梅毒抗體、艾滋病病毒（HIV）等檢查無異常。甲胎蛋白、癌胚抗原、鐵蛋白、CA199、CA125等腫瘤標(biāo)志物均正常。腰穿測(cè)腦脊液壓力為210 mmH0，腦脊液常規(guī)、生化檢查無異常。細(xì)胞學(xué)檢查示：有核細(xì)胞數(shù)輕度增多，呈淋巴樣細(xì)胞反應(yīng)，可見少許中性粒細(xì)胞。間接免疫熒光法血清LGI1抗體陽性（滴度1∶32），腦脊液抗LGI1抗體陽性（滴度1∶1）?？筃M‐DAR抗體、抗GABA抗體、抗CASPR2抗體、抗AM‐PA1型抗體、抗AMPA2型抗體等均陰性。入院當(dāng)天腦電圖檢查未見明顯異常。入院后第3天復(fù)查腦電圖報(bào)告“各導(dǎo)聯(lián)可見散在的中高幅4～5 Hz的棘慢復(fù)合波發(fā)放，額區(qū)稍顯著”。頭顱MRI檢查未見明顯異常。

2 治療經(jīng)過和預(yù)后轉(zhuǎn)歸

病人入院后完善相關(guān)檢查，明確診斷為抗LGI1抗體相關(guān)自身免疫性腦炎。4月27日開始激素治療，地塞米松15 mg，每天1次，用7 d，隨后逐漸遞減，同時(shí)丙戊酸鈉抗癲癇治療，奧氮平控制精神癥狀，5月4日加用IVIg治療，20 g，每天1次，用5 d，病人病情逐漸改善，至5月16日出院時(shí)未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，精神癥狀明顯改善，有時(shí)仍有輕度的夜間譫妄，近記憶力、計(jì)算力有所改善，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力改善較明顯。帶藥出院，囑強(qiáng)的松20 mg，每天1次，2周后減停。5月27日開始病人再次出現(xiàn)病情的加重，出現(xiàn)突出的精神癥狀，有生動(dòng)的視幻覺，白天反復(fù)刷牙洗臉，翻箱倒柜找東西，夜間躁擾不寧，頻繁起床，不停地上廁所，找人打麻將等。同時(shí)記憶力、計(jì)算力、定向力等認(rèn)知功能顯著減退。6月4日再入院，MMSE評(píng)分12分，頭顱MRI檢查仍未見明顯異常。予以甲強(qiáng)龍0.5 mg，每天1次，用5 d沖擊治療，其后3 d減半量，直至改為強(qiáng)的松60 mg口服，每天1次，6月22日出院。出院后囑強(qiáng)的松每周減5 mg，3個(gè)月后減停。出院時(shí)病人諸癥全面改善，精神癥狀基本消失，記憶力、計(jì)算力改善，定向力恢復(fù)正常，MMSE評(píng)分23分。出院后3個(gè)月電話隨訪，家屬稱“病人已基本恢復(fù)正?！薄３鲈汉?年電話回訪，家屬稱“一切正?！?。

3 討論

目前報(bào)道的自身免疫性腦炎的相關(guān)抗體可概括為兩類：一類為抗神經(jīng)元表面受體的自身抗體，包括最常見的抗NMDAR抗體以及抗LGI1抗體、抗GABAR抗體、抗AMPAR抗體等；另一類為抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原的自身抗體，包括副腫瘤綜合征相關(guān)抗體如抗Hu、Yo、Ri、Ma2、CV2、C R MP5抗體等。目前，新的自身免疫性腦炎抗體仍在不斷被發(fā)現(xiàn)，甚至有學(xué)者提出“腦內(nèi)有多少種蛋白，就可能有多少種自身抗體”的大膽猜想。自身免疫性腦炎類型較多，確診有賴于自身抗體的檢測(cè)，然而過分依靠自身抗體檢測(cè)常易導(dǎo)致診斷的延誤。不同類型的自身免疫性腦炎既具有一些共性的臨床特征，如“認(rèn)知功能障礙、精神行為異常、癲癇發(fā)作”等，又具有各自特征性的臨床表現(xiàn)。因此，充分掌握各種自身免疫性腦炎的臨床特征，及時(shí)甄別出可能的自身免疫性腦炎，在抗體檢測(cè)結(jié)果未出來前或沒有條件檢測(cè)自身免疫性腦炎相關(guān)抗體時(shí)及時(shí)的采取相應(yīng)的免疫治療是必要的。因?yàn)樵缙诘拿庖咧委熓怯绊慉E病人預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。

抗LGI1抗體相關(guān)腦炎特點(diǎn)：（1）臨床特點(diǎn)：該病多見于中老年人，男性多于女性。多數(shù)呈急性或者亞急性起病，主要癥狀包括：近事記憶力下降等認(rèn)知障礙、精神行為異常和癲癇發(fā)作。其癲癇發(fā)作以各種形式的顳葉癲癇常見，其中“面-臂肌張力障礙發(fā)作（faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS）”是該病特征性發(fā)作癥狀，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)手臂及面部乃至下肢的頻繁、短暫的肌張力障礙樣不自主動(dòng)作，其發(fā)作時(shí)間短暫，一般僅數(shù)秒，發(fā)作頻繁者可達(dá)每日數(shù)十次，發(fā)作過程中可伴有愣神、意識(shí)改變等。FBDS是癲癇發(fā)作的一種表現(xiàn)形式，常規(guī)抗癲癇治療效果欠佳，多為難治性癲癇，但免疫療法可以很好地控制FBDS發(fā)作，加快疾病的恢復(fù)，并能阻止病人的認(rèn)知障礙的進(jìn)一步發(fā)展。2018年Thompson等從103例抗LGI1抗體相關(guān)腦炎病人中總結(jié)出了同樣的結(jié)論。2）輔助檢查：①腦脊液：CSF壓力多數(shù)正常，白細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度升高，CSF細(xì)胞學(xué)檢查呈輕度淋巴細(xì)胞性炎癥，（2）頭顱MRI：多數(shù)雙側(cè)或者單側(cè)的顳葉內(nèi)側(cè)異常信號(hào)，③腦電圖異常：FBDS發(fā)作期可見癇樣放電，但腦電圖異常率僅有20%～30%，F(xiàn)BDS發(fā)作間期可表現(xiàn)為輕度彌漫性慢波或雙側(cè)額顳葉慢波，但也可完全正常，④血清和（或）腦脊液抗LGll抗體陽性。本例病人臨床特征和文獻(xiàn)報(bào)道的十分相符，以急性起病的認(rèn)知障礙、精神行為異常和特征性的“面-臂肌張力障礙發(fā)作”為突出表現(xiàn)，且整個(gè)病程中精神行為異常更突出；該病人腦脊液壓力升高，腦脊液常規(guī)和生化檢查無異常，但腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查有異常，呈淋巴樣細(xì)胞反應(yīng)，其中尚可見少量中性粒細(xì)胞，提示腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查能補(bǔ)充腦脊液常規(guī)和生化檢查的不足；腦電圖檢查發(fā)現(xiàn)到有棘慢復(fù)合波。該病人病程中行頭顱MRI檢查均未見異常，似與其病情不相稱，考慮可能與診斷和免疫治療較及時(shí)（在自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)結(jié)果出來前既開始了免疫治療），未能出現(xiàn)影像學(xué)可見的腦部病變；病人血和腦脊液中抗LGI1抗體均陽性，而抗NMDAR抗體、抗GABA抗體、抗CASPR2抗體、抗AMPA1型抗體、抗AMPA2型抗體等均陰性，是其最終確診抗LGI1抗體相關(guān)腦炎的直接依據(jù)。本例病人血和腦脊液的抗LGI1抗體均陽性，而血中抗LGI1抗體滴度高于腦脊液。

關(guān)于AE的治療和預(yù)后AE的治療包括免疫治療，對(duì)癥、支持、康復(fù)治療等，合并腫瘤者需采取包括手術(shù)切除等相應(yīng)的抗腫瘤治療，其中免疫治療是關(guān)鍵。AE的免疫治療分為一線免疫治療、二線免疫治療和長(zhǎng)程免疫治療。一線免疫常用糖皮質(zhì)激素和靜脈注射免疫球蛋白（IVIg），血漿交換真正用于臨床者較少；二線免疫抑制治療常用環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等多種免疫抑制劑，主要用于一線免疫治療效果不佳的病人。糖皮質(zhì)激素一般采用沖擊治療，起始量一般建議甲潑尼龍靜脈滴注，1 000 mg／d，用3 d，然后減量直至改為潑尼松1 mg·kg·d口服，隨后的減量維持階段總療程建議為6個(gè)月左右，療程過短易復(fù)發(fā)。對(duì)于輕癥病人，可以不采用沖擊治療而直接采用口服激素；IVIg治療根據(jù)病人體重按總量2 g／kg，分3～5 d靜脈滴注。對(duì)于重癥病人，建議與激素聯(lián)合使用，IVIg可視病情重復(fù)使用。至于單一的糖皮質(zhì)激素治療和IVIg治療的療效，目前尚無研究比較其孰優(yōu)孰劣。本例病人在首次中等劑量的激素加IVIg治療中，臨床癥狀改善有限，且在其后的激素維持治療量小、療程過短情況下導(dǎo)致病情再次加重，隨后給予以甲強(qiáng)龍沖擊治療，并中小劑量強(qiáng)的松長(zhǎng)期維持治療達(dá)3個(gè)月，病人病情始顯著改善并趨于痊愈而未復(fù)發(fā)。從該例病人的免疫治療體會(huì)到糖皮質(zhì)激素沖擊治療療效優(yōu)于IVIg治療，此為個(gè)案，僅供參考。AE總體預(yù)后良好，80%左右的抗NMDAR腦炎病人功能恢復(fù)良好，抗GABAR抗體相關(guān)腦炎合并小細(xì)胞肺癌者預(yù)后較差。有認(rèn)為重癥抗NMDAR腦炎病人病死率2.9%～9.5%，抗LGll抗體相關(guān)腦炎病人的病死率約為6%左右。該病人預(yù)后良好，應(yīng)該與發(fā)病后及時(shí)得以有效的免疫治療有關(guān)，有證據(jù)認(rèn)為早期的免疫治療是改善AE病人預(yù)后的關(guān)鍵因素之一。