楊明美

（常州市兒童醫(yī)院皮膚科，江蘇 常州 21300）

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是兒童最常見(jiàn)的皮膚良性腫瘤，發(fā)病率高達(dá)4% -10%[1]，60%發(fā)生在頭面部,軀干及四肢占30%-40%[2]。雖然IH 具有自行消退的特點(diǎn)，但其發(fā)展具有不可預(yù)測(cè)性，在消退期還可出現(xiàn)瘢痕、皮膚松弛、萎縮等后遺癥，因此目前主張對(duì)增殖期的IH 積極干預(yù)治療，加速消退，減少后遺癥發(fā)生。根據(jù)Luu 等[4]的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,將IH分為3 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。中低風(fēng)險(xiǎn)IH 的治療方案以局部治療為主,目前建議β 受體阻滯劑外用、脈沖染料激光及局部硬化劑注射等治療方法。國(guó)內(nèi)外已有學(xué)者證實(shí)外用β 受體阻滯劑治療淺表性IH 療效顯著[5－8]。局部外用β 受體阻滯劑劑型以滴眼液為主，此類(lèi)制劑可能引起瘤體皮膚刺激或浸漬，導(dǎo)致皮膚發(fā)紅、脫屑甚至出現(xiàn)濕疹或潰瘍[9]。如何在治療IH 的同時(shí)又能減少不良反應(yīng),目前國(guó)內(nèi)外研究較少。本研究旨在評(píng)估馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合多磺酸粘多糖乳膏對(duì)中低風(fēng)險(xiǎn)IH 的療效及安全性。詳見(jiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取自2019年12月至2021年1月來(lái)我院就診的217例嬰幼兒血管瘤患者，其中男性74 例，女性143 例，所有患者均無(wú)不良病史，將患兒隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，并簽署知情同意書(shū)。其中對(duì)照組108 例，其中男性34 例，女性74例，患兒年齡為2 個(gè)月至17 個(gè)月，平均年齡（3.68±1.25）個(gè)月；觀察組患者109 例，其中男性40 例，女性69 例，患兒年齡為3 個(gè)月至18 個(gè)月，平均年齡（4.25±1.04）個(gè)月。兩組患兒的臨床資料比較無(wú)顯著差異（P>0.05），具有可比性。診斷依據(jù)：為具有快速生長(zhǎng)特點(diǎn)的草莓狀斑塊，治療前均進(jìn)行血管瘤局部彩超及肝脾彩超檢查，必要時(shí)行血常規(guī)、心電圖檢查。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒均通過(guò)國(guó)際血管異常研究協(xié)會(huì)會(huì)議統(tǒng)一認(rèn)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，明確診斷為血管瘤。②患兒年齡均小于2周歲。③所有患者均未接受任何治療。④彩超檢查血管瘤厚度及深度均小于5mm。④患兒生命體征穩(wěn)定；⑤能夠按規(guī)定接受治療；⑥家長(zhǎng)或法定監(jiān)護(hù)人自愿參加并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①β 受體阻滯劑過(guò)敏史；②支氣管哮喘患兒；③竇性心動(dòng)過(guò)緩、心力衰竭；④II 至III 度房室傳導(dǎo)阻滯；⑤雷諾綜合征或其他周?chē)芗膊。虎夼R床上符合淺表性IH的標(biāo)準(zhǔn),但皮損深度在彩色多普勒下>5mm,皮損為深在性或混合性、處于非增殖期、風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)的IH[4]；⑦正在參加另一項(xiàng)臨床研究；⑧經(jīng)過(guò)其他方案治療。"馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液外敷治療IH"屬于超處方說(shuō)明書(shū)用藥，此治療方案分別申請(qǐng)?jiān)翰總惱砦瘑T會(huì)和藥事委員會(huì)討論并通過(guò)。終止標(biāo)準(zhǔn)①發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件者；②治療1 個(gè)月后瘤體增大超過(guò)20%。

1.2 方法

實(shí)驗(yàn)組：局部用馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液（5ml:12.5mg，江蘇遠(yuǎn)恒藥業(yè)生產(chǎn)）濕敷。將滴眼液浸透4～6 層紗布，紗布大小與瘤體大小相當(dāng)，將完全浸濕的紗布濕敷皮損處，并予保鮮膜封包以促進(jìn)藥物的滲透,每日2 次,每次1h，2 次間隔12h，敷完后皮損表面局部外涂多磺酸粘多糖乳膏(德國(guó)Mobilat Produktions GmbH 生產(chǎn))，并充分按摩直至完全吸收,每日2次。對(duì)照組僅給予馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液濕敷(具體方法同上)。用藥后注意觀察患兒的生命體征，觀察皮損的變化，觀察瘤體表面是否出現(xiàn)皮疹，紅腫、滲出等，并對(duì)病情變化進(jìn)行記錄。根據(jù)患者復(fù)診情況，觀察皮損變化，待瘤體消退后方可停藥。如皮損出現(xiàn)破潰、感染、出血等情況需馬上終止治療。用藥1 周為1 個(gè)療程，用藥4 個(gè)療程。

對(duì)兩組患者進(jìn)行治療后隨訪，留取清晰照片，詳細(xì)記錄瘤體顏色、大小、表面變化等，每隔1 個(gè)月進(jìn)行一次隨訪，對(duì)所有留取的結(jié)果進(jìn)行分類(lèi)、總結(jié)。

1.3 療效判定

根據(jù)瘤體的縮小程度，可分為四級(jí)，分別為：Ⅳ級(jí)瘤體皮損消退超過(guò)75%；Ⅲ級(jí)：瘤體皮損消退范圍占51%-75%；Ⅱ級(jí)：瘤體、皮損消退范圍在26%-50%之間，Ⅰ級(jí)：瘤體消退范圍＜25%，評(píng)級(jí)范圍在Ⅱ級(jí)以上可評(píng)價(jià)為有效，低于Ⅰ級(jí)為無(wú)效。

1.4 用藥安全性評(píng)價(jià)

囑家長(zhǎng)自購(gòu)聽(tīng)診器，在患兒用藥2h 內(nèi)，密切觀察患兒的呼吸、心率情況及飲食、睡眠、大便等一般情況，并觀察病損部位皮膚有無(wú)發(fā)紅、干燥脫屑、結(jié)痂、淺表瘢痕等，以表格形式記錄。每4 周到院門(mén)診復(fù)查1 次，復(fù)診時(shí)若無(wú)特殊情況僅復(fù)查彩超。治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理，必要時(shí)停止或及時(shí)調(diào)整治療方案。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析主要應(yīng)用SPSS19.0 處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，進(jìn)行x2 檢驗(yàn)，P<0.05 提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

將217 例患兒的大體臨床特征根據(jù)年齡、性別、皮損分布、持續(xù)治療時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì),患兒的年齡集中在1～6 個(gè)月，平均年齡3.9 個(gè)月，其中男患兒74 例，女患兒143 例。皮損分布以頭頸部居多，持續(xù)治療時(shí)間為3～12 個(gè)月，平均6 個(gè)月。

2.1 療效對(duì)比

比較兩組患兒的治療效果，對(duì)照組有效率為83.3%：實(shí)驗(yàn)組有效率為89.9%，兩組患者治療效果對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比（%）

2.2 安全性對(duì)比

兩組對(duì)患兒呼吸、心率情況及飲食、睡眠、大便情況均無(wú)影響，不良反應(yīng)的發(fā)生率僅限于瘤體，表現(xiàn)為用藥后瘤體出現(xiàn)濕疹、潰瘍等。其中實(shí)驗(yàn)組局不良反應(yīng)發(fā)生率為2.78%；對(duì)照組發(fā)生率為11.93%，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者安全性對(duì)比

3 討論

嬰幼兒血管瘤多發(fā)生于早產(chǎn)嬰幼兒，特別好發(fā)于女?huà)??；純憾鄶?shù)在出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)，瘤體多發(fā)于顏面部及頭頸部，6 個(gè)月內(nèi)瘤體多處于增生期，6-12 個(gè)月是血管瘤瘤體處于穩(wěn)定期，1 周歲后血管瘤瘤體開(kāi)始進(jìn)入消退期。傳統(tǒng)治療血管瘤的方法主要包括局部藥物治療、激光、手術(shù)、激素等治療方案，激光、手術(shù)治療患兒配合度欠佳，術(shù)后殘留瘢痕等，藥物治療副作用高，因此如何選用更加安全可靠地治療方案成為目前治療嬰幼兒血管瘤的重要研究方向[3]。對(duì)于低中風(fēng)險(xiǎn)IH，β 受體阻滯劑已成為首選治療。最常見(jiàn)的藥物是馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液，而噻嗎洛爾作為一種非選擇性β 受體阻滯劑，其作用機(jī)制目前尚不明確，可能與其抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子有關(guān)[11]。其作為局部用藥，其吸收入血液循環(huán)的量極少，因此全身不良反應(yīng)甚微，具有較高的安全性。不常見(jiàn)良反應(yīng)出現(xiàn)在局部皮損處，表現(xiàn)為局部濕疹和潰瘍，這與我們的結(jié)果相符。多磺酸粘多糖化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于肝素，常稱(chēng)為類(lèi)肝素，平均分子量為9,700 道爾頓，遠(yuǎn)小于肝素（15000 道爾頓），其皮膚滲透性是常規(guī)肝素的50 倍，藥物可達(dá)可達(dá)真皮層，上調(diào)表皮通透屏障功能相關(guān)基因的表達(dá)，特別是上調(diào)Filaggrin，調(diào)節(jié)經(jīng)表皮水分和穩(wěn)態(tài)，維持皮膚屏障功能穩(wěn)態(tài)，具有持續(xù)內(nèi)源性保濕作用[10]。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)關(guān)于β受體阻滯劑外用聯(lián)合多磺酸粘多糖乳膏治療IH 的文獻(xiàn)報(bào)道較少。我們研究結(jié)果顯示治療后的第6 個(gè)月實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0．05)，提示多磺酸粘多糖乳膏不影響馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液治療IH 的療效，本實(shí)驗(yàn)比較兩組治療后6 個(gè)月時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率，實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．05)。提示多磺酸粘多糖乳膏能夠更好的減少馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液濕敷治療IH 中濕疹和潰瘍的發(fā)生，有效的降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高治療的安全性，值得臨床推廣。