回立遠(yuǎn)，韓 冰，王 芳，趙麗靜，范雪愛

病毒性腦炎(viral encephalitis，VE)是臨床上較為常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，主要是各種病毒侵襲患兒腦膜及腦實(shí)質(zhì)引起的炎癥反應(yīng)，有100多種病毒能夠?qū)е耉E[1]。VE作為急性或者亞急性疾病，主要流行病學(xué)表現(xiàn)為散發(fā)性及流行性，多發(fā)于小兒及青年人群，具有進(jìn)展快的特點(diǎn)，輕度癥狀病人能夠自愈，但是重癥患兒多表現(xiàn)嘔吐、抽搐、頭痛及肌力下降等臨床癥狀[2];若不及時(shí)得到治療，顱內(nèi)高壓會(huì)形成腦疝，進(jìn)而壓迫病人腦組織，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能障礙及智力障礙，嚴(yán)重者則會(huì)導(dǎo)致病人死亡[3]。因此，采取積極有效的方法對(duì)VE患兒治療至關(guān)重要。丙種球蛋白是目前臨床治療VE的主要藥物，在降低神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥方面療效顯著，但是對(duì)于用藥劑量及時(shí)機(jī)需進(jìn)行有效掌握[4]。而聯(lián)合運(yùn)用高壓氧治療，能夠在一定程度上增加腦供氧量，且能夠保護(hù)受損的神經(jīng)細(xì)胞[1]。因此，本文主要探討高壓氧結(jié)合丙種球蛋白對(duì)VE患兒康復(fù)效果及β-內(nèi)啡肽(β-EP)、髓鞘堿性蛋白(MBP)和心肌酶譜水平的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月至2019年3月邢臺(tái)市第三醫(yī)院兒科進(jìn)行治療的110例VE患兒作為本次的研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為2組，對(duì)照組55例給予丙球蛋白治療，觀察組55例給予高壓氧聯(lián)合丙球蛋白進(jìn)行治療。對(duì)照組中男35例，女20例；年齡1～9歲；病程1～13 d；體溫37.9～39.3 ℃。觀察組中男37例，女18例；年齡1～8歲；病程1～12 d；體溫37.8～39.4 ℃。2組患兒性別、病程、年齡以及體溫等方面均具有可比性。所有患兒家屬均知曉本研究且簽署知情同意書，且該研究方案通過(guò)我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患兒均符合中華醫(yī)學(xué)分會(huì)制定的重癥VE的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)經(jīng)過(guò)MRI及顱內(nèi)CT確診，MRI和顱內(nèi)CT顯示局部性病變及彌散性病變，以及具有腦水腫癥狀；(3)患兒頻繁抽搐或者驚厥持續(xù)狀態(tài)；(4)患兒意識(shí)障礙，且躁動(dòng)和昏迷等；(4)大腦皮質(zhì)或者腦干顱神經(jīng)受到嚴(yán)重?fù)p害；(5)患兒并發(fā)多器官功能受損甚至發(fā)生衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)核性腦膜炎、真菌性腦膜炎及化膿性腦膜炎病人；(2)合并患有感染性疾病者；(3)合并患有心肝腎疾病以及惡性腫瘤者；(4)對(duì)所研究藥物過(guò)敏者。

1.3 研究方法 患兒在入院后首先給予抗病毒、鎮(zhèn)靜劑、降低顱內(nèi)壓、抗驚厥、保持呼吸道暢通及維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療。運(yùn)用丙泊酚緩解抽搐，甘露醇降低顱內(nèi)壓，輸液維持水電解質(zhì)平衡。

對(duì)照組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)之上給予丙球蛋白進(jìn)行治療，400 mg·kg-1·d-1，1次/天，連續(xù)5 d，靜脈滴注方式給藥。

觀察組：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)之上給予高壓氧進(jìn)行治療，根據(jù)患兒的病情調(diào)整高壓氧艙的壓力，通常情況下壓力按照15 min左右，等待壓力穩(wěn)定后，對(duì)艙內(nèi)的氧氣濃度進(jìn)行及時(shí)調(diào)整，且控制在72%～76%。患兒需佩戴好面罩以吸氧，每次吸氧控制在30 min，1次/天，連續(xù)治療10 d，10 d為一個(gè)療程，連續(xù)治療6個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) (1)臨床療效。按照《臨床疾病診斷及療效診斷標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行評(píng)價(jià)，治愈：患兒的臨床癥狀以及疾病體征均消失，且腦脊液檢查恢復(fù)正常，未出現(xiàn)陽(yáng)性體征以及并發(fā)癥；顯效：患兒臨床癥狀明顯緩解，且腦脊液檢查結(jié)果正常，大部分陽(yáng)性體征消失，僅有輕微的后遺癥狀；有效：患兒部分生命有所改善，且腦脊液檢查結(jié)果有所好轉(zhuǎn)；無(wú)效：患兒生命體征無(wú)好轉(zhuǎn)甚至發(fā)生惡化。治療有效率=(治愈+顯效)/總例數(shù)×100%。(2)癥狀緩解時(shí)間。觀察2組患兒的癥狀緩解時(shí)間，包括退熱、頭痛、意識(shí)清醒以及惡心嘔吐癥狀。(3)β-EP、MBP及心肌酶譜水平?；純壕谥委熐凹爸委熀笥谇宄靠崭?fàn)顟B(tài)下抽取外周靜脈血5 mL，2 000 r/min，離心20 min，吸取上層血清凍存于-20 ℃待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清β-EP、MBP水平。心肌酶譜包括乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)。(4)后遺癥。比較2組患兒后遺癥的發(fā)生狀況，包括癥狀性癲癇、視力障礙、智力低下等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒的治療有效率比較 對(duì)照組中治愈22例，顯效18例，有效12例，無(wú)效3例；觀察組中治愈27例，顯效23例，有效5例，無(wú)效0例。觀察組患兒的治療有效率為90.91%，對(duì)照組為72.73%，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.11，P<0.01)。

2.2 2組患兒的臨床癥狀緩解狀況 觀察組患兒退熱、頭痛、惡心嘔吐及意識(shí)清醒緩解時(shí)間均顯著短于對(duì)照組(P<0.01)(見表1)。

表1 2組患兒臨床癥狀緩解時(shí)間比較

2.3 2組病人的神經(jīng)功能指標(biāo) 治療前，2組病人的β-EP和MBP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人血清中β-EP和MBP水平均顯著下降(P<0.01)，且觀察組病人β-EP和MBP水平顯著低于對(duì)照組(P<0.01)(見表2)。

表2 2組病人的神經(jīng)功能指標(biāo)比較

2.4 2組病人心肌酶譜水平 治療前，2組病人的LDH、CK、CK-MB及AST水平相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組病人的LDH、CK、CK-MB及AST水平均顯著下降(P<0.01)，并且觀察組患兒LDH、CK、CK-MB及AST水平顯著低于對(duì)照組(P<0.01)(見表3)。

表3 2組病人心肌酶譜水平比較

2.5 2組病人后遺癥的發(fā)生狀況 觀察組患兒后遺癥發(fā)生率為9.01%，顯著低于對(duì)照組的23.64%(P<0.05)(見表4)。

表4 2組病人后遺癥發(fā)生率(n)

3 討論

小兒VE是由單純皰疹病毒及柯薩奇病毒導(dǎo)致的急性中樞系統(tǒng)感染性疾病，其中病毒通過(guò)呼吸道、蟲媒、胃腸道以及其他途徑感染機(jī)體，后經(jīng)血液循環(huán)入侵機(jī)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起機(jī)體腦組織發(fā)生炎性反應(yīng)，進(jìn)而損傷神經(jīng)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體循環(huán)功能障礙[6]。其主要臨床癥狀為頭痛、發(fā)熱、嘔吐等，同時(shí)可伴隨驚厥和意識(shí)障礙，如若不能及時(shí)得到治療則會(huì)導(dǎo)致癲癇、肢體癱瘓及智力低下等后遺癥[7]。目前，臨床上對(duì)于小兒VE尚無(wú)特效治療方法，主要根據(jù)腦脊液的檢查結(jié)果給予抗病毒進(jìn)行治療，并根據(jù)其臨床癥狀給予退熱、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)及降低顱內(nèi)壓等對(duì)癥治療；雖然取得一定臨床療效，但是對(duì)于重癥患兒及免疫力低下病人療效不顯著，且極容易留下后遺癥[8]。因此，選擇有效的治療方法以促進(jìn)患兒神經(jīng)功能恢復(fù)及改善預(yù)后至關(guān)重要。

丙種球蛋白是機(jī)體常見的免疫球蛋白，在機(jī)體免疫功能中發(fā)揮重要作用，有研究[10-11]表明，在患兒的初發(fā)階段給予丙球蛋白大劑量飽和沖擊治療取得較好的臨床療效。其治療VE的機(jī)制尚不清楚，機(jī)制可能為：(1)丙種球蛋白所含的抗體主要為IgG型，能夠迅速提升機(jī)體抗體水平，起到良好的中和病毒的作用；(2)大劑量使用丙種球蛋白可以通過(guò)封閉Fc受體，進(jìn)而阻止機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生損傷，降低炎性因子的釋放，最終有效保護(hù)及改善患兒腦細(xì)胞的功能；(3)大劑量使用丙種球蛋白能夠降低由于激素引起的免疫力下降而導(dǎo)致的感染并發(fā)癥。另外，高壓氧輔助治療能夠促進(jìn)病人腦組織側(cè)支循環(huán)，與軸突建立新的聯(lián)系，促進(jìn)機(jī)體神經(jīng)功能恢復(fù)，有效緩解VE的臨床癥狀[12]。有研究[13]表明，運(yùn)用高壓氧輔助治療VE能夠顯著提高患兒的血氧含量，有效增加血氧的彌散半徑，降低顱內(nèi)壓，降低動(dòng)脈血流量，促進(jìn)椎動(dòng)脈的血流量，一定程度上緩解網(wǎng)狀系統(tǒng)腦干部位的腦分壓，進(jìn)而有效恢復(fù)病人的腦功能。

本研究顯示，觀察組的治療有效率為90.91%，對(duì)照組的治療有效率為72.73%，兩者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。且觀察組患兒退熱、頭痛、惡心嘔吐及意識(shí)清醒緩解時(shí)間均顯著短于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)果顯示，高壓氧聯(lián)合給予丙種球蛋白能夠有效治療VE，改善其臨床癥狀。這是由于丙種球蛋白中所含的IgG抗體能夠有效中和病毒，進(jìn)而改善腦炎患兒的臨床癥狀。而聯(lián)合給予高壓氧治療，通過(guò)改善機(jī)體氧分壓以及促進(jìn)血氧含量，從而有效改善腦組織的缺氧狀態(tài)，同時(shí)顯著降低血液黏稠度，進(jìn)而避免炎癥因子對(duì)細(xì)胞造成的損傷，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

進(jìn)而我們對(duì)患兒的神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，β-EP作為內(nèi)源性阿片樣肽，廣泛位于中樞及外周神經(jīng)元以及血漿和腦脊液中，其中血漿β-EP主要來(lái)自于垂體；當(dāng)機(jī)體發(fā)生感染時(shí)，下丘腦釋放因子促使腺垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素以及β-EP，部分β-EP進(jìn)入血液從而促進(jìn)血液β-EP水平顯著增加[14]。MBP是組成神經(jīng)髓鞘的主要蛋白，位于髓鞘多層膜結(jié)構(gòu)的漿面，與髓鞘脂質(zhì)緊密結(jié)合，具有神經(jīng)組織特異性，當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變累及髓鞘時(shí)，MBP釋放進(jìn)入腦脊液[15]。有研究[16]表明，MBP水平與缺氧缺血性腦病損傷程度密切相關(guān)。在維持中樞神經(jīng)髓鞘結(jié)構(gòu)的完整及功能穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用。另外，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生損傷，機(jī)體AST、CK釋放入血，另外由于機(jī)體腦組織擁有大量的細(xì)胞質(zhì)酶，且AST、CK等廣泛分布于神經(jīng)元細(xì)胞的漿細(xì)胞以及線粒體。當(dāng)腦組織發(fā)生損傷，AST、CK等細(xì)胞質(zhì)酶釋放至機(jī)體細(xì)胞間隙，擴(kuò)散至腦脊液，由于血腦屏障損壞，進(jìn)而其能夠進(jìn)入血液，且心肌酶譜水平與腦損傷程度呈正相關(guān)[17]。研究表明，治療后，2組病人的β-EP和MBP水平均顯著下降(P<0.01)，且觀察組水平顯著低于對(duì)照組水平(P<0.01)。另外，治療后，2組病人的LDH、CK、CK-MB及AST水平均顯著下降(P<0.01)，且觀察組水平顯著低于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)果表明，高壓氧聯(lián)合給予丙種球蛋白能夠?qū)純旱纳窠?jīng)功能起到保護(hù)及修復(fù)作用。其中高壓氧通過(guò)促進(jìn)吞噬細(xì)胞的對(duì)機(jī)體軸突產(chǎn)生的破壞作用，將髓鞘的殘片給予有效清除，進(jìn)而降低MBP水平。另外，還可通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)再生及修復(fù)的同時(shí)，形成負(fù)反饋的作用機(jī)制，進(jìn)而降低β-EP水平。聯(lián)合運(yùn)用丙種球蛋白能夠?qū)c受體有效封閉，后阻止機(jī)體神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生損傷，減少炎性因子的釋放，最終有效保護(hù)及改善機(jī)體腦細(xì)胞的功能。最后，我們對(duì)高壓氧聯(lián)合丙種球蛋白治療VE患兒的后遺癥發(fā)生狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患兒后遺癥發(fā)生率僅為9.01%顯著低于對(duì)照組的23.64%(P<0.05)。結(jié)果顯示，高壓氧聯(lián)合丙種球蛋白能夠有效改善VE患兒的預(yù)后，其癥狀性癲癇、視力障礙及智力低下等后遺癥發(fā)生率顯著降低，值得在臨床上推廣。

綜上所述，高壓氧結(jié)合丙種球蛋白能夠有效治療VE患兒，通過(guò)降低患兒β-EP、MBP及心肌酶譜水平，改善病人神經(jīng)功能，降低后遺癥的發(fā)生率，值得在臨床上推廣。