李洋洋，丁其勇，李天女，唐立鈞

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，江蘇 南京 210029

在過去幾十年里，隨著惡性腫瘤治療方法及早期檢測手段的不斷進步，患者生存結(jié)果不斷改善，生存期延長，臨床醫(yī)生及惡性腫瘤生存者越來越關(guān)注影響后期生活質(zhì)量的問題，其中關(guān)鍵問題之一是生育能力［1］。據(jù)研究報道，75%的年輕男性惡性腫瘤患者在確診前并未生育，并且超過一半的年輕男性惡性腫瘤患者渴望下一代［2］。年輕惡性腫瘤患者以淋巴瘤患者占多數(shù)，特別是霍奇金淋巴瘤患者［3］，因此生育能力對霍奇金淋巴瘤患者而言尤為重要。目前臨床上有多種治療霍奇金淋巴瘤的常規(guī)方案，各化療方案對患者精子質(zhì)量的影響差異較大［4］，并且在不同方案化療結(jié)束后患者的精子質(zhì)量恢復(fù)能力也存在明顯的差異，其中較為溫和的有ABVD方案（阿霉素、博來霉素、長春堿、氮烯咪胺），該方案已經(jīng)成為霍奇金淋巴瘤患者的臨床一線用藥。氟代脫氧葡萄糖（18F?FDG）PET/CT 是集功能顯像和解剖顯像于一體的檢查手段，現(xiàn)今已經(jīng)成熟應(yīng)用于淋巴瘤的分期、再分期、監(jiān)測治療反應(yīng)和療效評估［5-6］。最早在18F?FDG PET/CT 檢查中發(fā)現(xiàn)睪丸18F?FDG 代謝程度與年齡、睪酮水平、輸精管是否切除以及血池FDG代謝均具有相關(guān)性［7-11］。此外，Dierickx等［12］研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者的睪丸18F?FDG 代謝程度與精子質(zhì)量（精子總數(shù)、精子濃度、精子活力等）呈正相關(guān)；因此該研究者認為18F?FDG PET?CT 不僅可用于疾病分期及療效評估等，而且可能在生殖技術(shù)或其他泌尿?qū)W相關(guān)領(lǐng)域中有輔助評估生育能力的潛在價值。因此基于以上相關(guān)研究，本文旨在探討霍奇金淋巴瘤患者在ABVD方案化療過程中是否影響患者的睪丸18F?FDG代謝。

1 對象和方法

1.1 對象

收集2010年1月—2019年6月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院PET/CT中心進行檢查的34例男性霍奇金淋巴瘤患者，平均年齡32.1 歲，范圍12～54 歲，收集患者每次PET/CT檢查時的血糖、體重、18F?FDG注射劑量、注射時間。納入標準：①經(jīng)組織病理學確診為霍奇金淋巴瘤；②均在化療前（基線）及每2個療程后行18F?FDG PET/CT評估；③臨床資料完整。排除標準：合并嚴重心、肝、腎和造血系統(tǒng)疾病及其他惡性腫瘤；臨床資料不完整且圖像質(zhì)量無法到達診斷標準者。本研究獲得南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 方法

采用德國西門子公司Biograph 16HR PET/CT掃描儀；由美國GE 公司回旋加速器通過自動合成模塊自動合成18F?FDG，放化純度≥95%。檢查前囑患者禁食6 h 以上，測量空腹血糖≤7.0 mmol/L，按3.70～5.55 MBq/kg 體重經(jīng)靜脈注射18F?FDG；在安靜狀態(tài)下休息1 h 后行全身PET/CT 檢查，先行CT（管電壓120 kV，管電流65 mAs，層厚5.0 mm，層間距5.0 mm）掃描；隨后采用3D采集模式進行PET（掃描6～7個床位，2 min/床位）采集，范圍自顱頂至股骨中段。采集結(jié)束后用CT掃描數(shù)據(jù)進行衰減校正，獲得軸位、矢狀位、冠狀位CT、PET 及PET/CT 融合圖像。采用系統(tǒng)自帶評估軟件對PET和CT數(shù)據(jù)進行處理，對睪丸進行圈畫獲得感興趣區(qū)（ROI）并且勾畫縱隔血池ROI，記錄血池、睪丸的代謝參數(shù)最大標準攝取值（SUVmax）（圖1）。

圖1 霍奇金淋巴瘤患者PET/CT檢查時睪丸的18F?FDG攝取Figure 1 Testicular18F?FDG uptake in patients with Hodgkin’s lymphoma on PET/CT scanning

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示。重復(fù)測量的計量資料采用重復(fù)測量的方差分析法，若符合球形假設(shè)檢驗則行兩因素方差分析，若因素變量方差協(xié)方差矩陣不相等，行Greenhouse&Geisser 方法（ε＜0.75）或者Huynh?Feldt方法（ε≥0.75）矯正，組間的兩兩比較采用重復(fù)測量方法中的Bonferroni post hoc test 檢驗；對于非正態(tài)分布計量資料之間的相關(guān)性分析采用Spearman 檢驗（相關(guān)系數(shù)絕對值：0.00～0.40 為輕度相關(guān)；0.41～0.70 為中度相關(guān)；0.71～1.00 為高度相關(guān)）。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 PET/CT檢查時的臨床特征分析

34例進行ABVD 方案治療的霍奇金淋巴瘤患者均行4 次PET/CT檢查（基線期及每2個療程后）?；颊?次PET/CT檢查時的血糖、注射劑量以及注射時間之間的差異無統(tǒng)計學意義（血糖：F=2.43，P=0.088；注射劑量：F=1.12，P=0.344；注射時間：F=0.551，P=0.648）。但患者行4 次PET/CT 檢測時體重的差異具有統(tǒng)計學意義（F=9.41，P=0.001，表1）；患者化療后的體重較第1 次PET/CT 檢查時顯著增高，第2 次PET/CT 檢查后增加2.000 kg（P=0.009）；第3 次檢查后增加3.324 kg（P=0.004）；第4 次檢查后增加3.706 kg（P=0.016）；但未發(fā)現(xiàn)在化療期間（第2、3、4 次PET/CT 檢查時）體重差異具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。第1 次PET/CT 檢查時所有HL 患者的睪丸SUVmax 與縱隔血池SUVmax 之間存在正相關(guān)（r=0.510，P=0.002），但與年齡之間無明顯相關(guān)性（P=0.646，圖2）。

表1 霍奇金淋巴瘤患者PET/CT檢查時的基本信息Table 1 Information of patients with Hodgkin’s lymphoma for PET/CT examination （n=34）

圖2 第1次PET/CT檢查時睪丸SUVmax與縱隔血池SUVmax或年齡之間的關(guān)系（基線期）Figure 2 Correlation between testicular SUVmax and mediastinal blood pool SUVmax or age at the first PET/CT examina?tion（baseline）

2.2 ABVD 化療對霍奇金淋巴瘤患者睪丸和縱隔血池代謝參數(shù)的影響

霍奇金淋巴瘤患者4 次PET/CT 檢查結(jié)果中睪丸SUVmax 的差異有統(tǒng)計學意義（F=3.904，P=0.017）；患者第2 次PET/CT 檢查時睪丸SUVmax 較第1 次減低了0.998（P=0.045）；但患者后兩次PET/CT 檢查時睪丸的SUVmax 均與第1 次無明顯變化，并且第2、3、4次PET/CT檢查時睪丸SUVmax未見明顯變化（P＞0.05）；所有HL 患者4次PET/CT 檢查后縱隔血池SUVmax、睪丸SUVmax/縱隔血池SUVmax值的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.260、0.085，表2）。

表2 化療對睪丸和縱隔血池代謝參數(shù)的影響Table 2 Changes in testicular SUVmax or mediastinal blood pool SUVmax over the course of chemotherapy（n=34）

3 討論

18F?FDG PET/CT在不影響機體正常代謝的情況下，利用核素18F標記的葡萄糖類似物（FDG）通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體1和3進入細胞內(nèi)參與機體各個器官或組織細胞代謝過程，因此不僅可從分子水平反映機體腫瘤組織與正常組織的葡萄糖代謝差異，而且可反映正常器官或組織，如高灌注的腦、心肌及生殖系統(tǒng)（睪丸及卵巢）等的代謝情況。睪丸的支持細胞及早期精原細胞主要表達葡萄糖轉(zhuǎn)運體3，因此睪丸可通過葡萄糖轉(zhuǎn)運體3對18F?FDG進行攝?。?3-14］。本研究顯示，患者在4次PET/CT檢查時睪丸均有一定的18F?FDG攝?。贿€發(fā)現(xiàn)化療前患者的睪丸SUVmax與縱隔血池的18F?FDG 代謝程度有明顯正相關(guān)性，與Burger 等［11］結(jié)果相一致，表明睪丸是個高灌注器官［15］。血池的18F?FDG 代謝程度取決于包括血糖水平、18F?FDG 注射時間及注射劑量等多種因素［16］。本文中所有患者在4次PET/CT檢查時的血糖、攝取時間、注射劑量以及縱隔血池18F?FDG代謝程度均無明顯變化（所有P＞0.05），因此可認為本文每位患者均是在同樣的標準下進行4次18F?FDG PET/CT檢查。

臨床上關(guān)于治療霍奇金淋巴瘤常用化療方案對生育能力的影響已有報道［17-18］，部分相關(guān)研究顯示，霍奇金淋巴瘤化療方案對其生育能力有不同程度的影響且差異較大；其中使用ABVD 方案部分患者會出現(xiàn)生育功能輕度減低。Dierickx 等［12］研究報道睪丸的平均標準攝取值（SUVmean）及功能體積在正常男性和少精男性之間存在明顯差異，結(jié)果表明睪丸18F?FDG 攝取值與其精子總數(shù)、濃度及活力具有相關(guān)性。Burger等［11］對男性生育能力影響差異很大的兩種化療方案EEACOPP（博來霉素、足葉乙甙、阿霉素、環(huán)磷酰胺、長春新堿、丙卡巴嗪和潑尼松龍）和ABVD進行研究發(fā)現(xiàn)，在兩種化療方案治療后睪丸的18F?FDG 代謝在基線期?化療中期或化療中?后期均無明顯差異。本文中霍奇金淋巴瘤患者使用ABVD 方案化療后第1 次PET/CT 檢查時，患者睪丸18F?FDG 代謝低于基線期，但對于霍奇金淋巴瘤患者后續(xù)2 次PET/CT 檢查時的睪丸FDG 代謝均與基線期無明顯差異；此外霍奇金淋巴瘤患者的睪丸SUVmax/縱隔血池SUVmax 值在4 次PET/CT 檢查之間無明顯差異。結(jié)合臨床相關(guān)研究，本研究推測霍奇金淋巴瘤患者在ABVD 方案化療后第1 次行PET/CT 評估時睪丸18F?FDG 代謝的降低，可能是機體對化療藥物的一過性反應(yīng)所致；因此本研究認為ABVD方案可能對大部分霍奇金淋巴瘤患者的睪丸糖代謝沒有很大的影響，并且部分一過性的降低也可隨著時間逐漸恢復(fù)。

既往在一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)在成年人中（203例中小于40歲的患者僅6例）睪丸FDG的代謝與年齡存在輕度負相關(guān)性，而在兒童及青少年中（年齡7～19歲）睪丸18F?FDG代謝與年齡存在明顯正相關(guān)性［7-8，11，19］。在這些文獻中評估睪丸FDG 代謝參數(shù)指標有SUV?max、SUVmean、功能體積及總體睪丸糖酵解量。本研究中霍奇金淋巴瘤患者的睪丸18F?FDG 代謝（SU?Vmax）與年齡之間無明顯相關(guān)性（P=0.646），可能與樣本量少及并未根據(jù)年齡層次進行分組研究因素相關(guān)?；颊咴诤? 次PET/CT 評估時體重均較基線明顯增高，而3 次PET/CT評估時的體重之間未見明顯差異；目前霍奇金淋巴瘤患者化療后導致體重增加的具體機制尚不明確，可能與化療過程中刺激了脂肪細胞因子的產(chǎn)生、激素使用、全身炎癥反應(yīng)以及患者治療后飲食習慣改變等有關(guān)。

本研究也存在一些局限性，首先本研究樣本量少；其次本研究屬于回顧性研究，但是所有患者4次PET/CT 檢查時的血糖、18F?FDG 注射時間及注射劑量的差異均無統(tǒng)計學意義，以盡量在相同條件下比較每位霍奇金淋巴瘤患者在ABVD方案化療后睪丸FDG 代謝變化情況；其三，由于精液等指標在本院不是這類患者檢查的常規(guī)指標，本研究中并未對所有患者進行精液分析，但有相關(guān)文獻證實患者睪丸18F?FDG攝取情況與患者的精子總數(shù)、精子濃度、精子活力等呈正性相關(guān)［12］。綜上，霍奇金淋巴瘤患者在ABVD方案化療過程中，睪丸18F?FDG代謝在化療早期會出現(xiàn)一過性減低，后續(xù)可恢復(fù)；因此霍奇金淋巴瘤患者在ABVD化療過程中可能不會導致患者睪丸糖代謝的明顯下降。