何東東 崔 旻 姚 萍

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)是一種易復(fù)發(fā)的慢性腸道疾病，其發(fā)病與遺傳、免疫、腸道微生物等多種因素有關(guān)[1-2]。目前UC治療方法主要包括5-氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑、手術(shù)治療等。然而，臨床上UC患者經(jīng)過上述規(guī)范治療后，其病情緩解及預(yù)后情況并不理想，常有病情復(fù)發(fā)或加重。近年來研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)骨代謝起著重要作用的維生素D，在免疫調(diào)節(jié)中也發(fā)揮著廣泛的作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)在UC發(fā)病機(jī)制中，維生素D作為一種免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)因子，其不僅可維持腸黏膜屏障的完整性，影響腸道菌群，還可增強(qiáng)對(duì)抗原遞呈反應(yīng)的耐受并抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞的增殖[4-6]。此外，有研究還發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會(huì)使UC病情加重[7]。相關(guān)指南也建議UC患者在發(fā)病階段應(yīng)維持充足的維生素D水平以達(dá)到更好的營養(yǎng)平衡[8-9]。然而，也有多項(xiàng)研究顯示UC患者的維生素D水平與UC疾病活動(dòng)度之間無顯著關(guān)聯(lián)[10-12]。由此可見，維生素D水平可能會(huì)影響UC患者的病情嚴(yán)重程度，也可能會(huì)影響療效。本研究探討了初始維生素D水平與初發(fā)UC患者病情及療效的相關(guān)性，以期為UC的治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年6月至2020年6月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的114例初發(fā)UC患者作為研究對(duì)象，分為維生素D正常組(38例)和維生素D缺乏組(76例)。維生素D正常組中，男性28例，女性10例，年齡48(33，61)歲；維生素D缺乏組中，男性46例，女性30例，年齡44(31，55)歲。兩組的年齡和性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。另根據(jù)初發(fā)UC患者的病情嚴(yán)重程度，分為輕度組(20例)、中度組(48例)和重度組(46例)。輕度組中，男性7例，女性13例，年齡(48.80±15.41)歲；中度組中，男性35例，女性13例，年齡(45.06±15.38)歲；重度組中，男性32例，女性14例，年齡(43.63±15.43)歲。3組的年齡和性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)UC診斷符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2018年·北京)》[13]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)內(nèi)鏡和活體組織病理檢查確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有其他感染性疾病或自身免疫性疾??；(2)存在混雜因素，如腎功能衰竭、肝臟疾病、妊娠、哺乳、明顯營養(yǎng)不良，以及長(zhǎng)期服用抗驚厥藥、維生素D補(bǔ)充劑、糖皮質(zhì)激素等藥物；(3)既往有腫瘤病史、慢性胃腸道疾病史和(或)手術(shù)史；(4)治療過程中可能因其他因素導(dǎo)致治療方案調(diào)整或中斷。治療開始前，UC患者的初發(fā)病情嚴(yán)重程度依據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2018年·北京)》[13]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，由2名及以上消化內(nèi)科醫(yī)師(主治及以上職稱)共同評(píng)估確定。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

1.2 治療方法

依據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2018年·北京)》[13]，針對(duì)初發(fā)UC患者的病情嚴(yán)重程度制定治療方案，連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

根據(jù)美國胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)的臨床指南[14]，記錄維生素D正常組和維生素D缺乏組治療前后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及改良Mayo評(píng)分，并進(jìn)一步比較治療12周前后上述指標(biāo)的變化幅度，變化幅度越大提示療效越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 維生素D正常組和維生素D缺乏組治療前的各項(xiàng)指標(biāo)比較

如表1所示，維生素D正常組治療前的CRP、ESR、改良Mayo評(píng)分顯著低于維生素D缺乏組，血紅蛋白顯著高于維生素D缺乏組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而兩組治療前的WBC和PLT差異則均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。對(duì)兩組初發(fā)病情嚴(yán)重程度占比進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與維生素D缺乏組相比，維生素D正常組的輕度UC占比升高，重度UC占比降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 維生素D正常組和維生素D缺乏組治療前的各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.2 初發(fā)病情嚴(yán)重程度輕、中、重度組治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)比較

如表2所示，初發(fā)病情嚴(yán)重程度輕、中、重度組治療前后的WBC、ESR、血紅蛋白、PLT、CRP及Mayo評(píng)分變化幅度的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，基于本研究中對(duì)UC患者給予了規(guī)范化治療，該結(jié)果提示初發(fā)病情嚴(yán)重程度對(duì)療效的影響并不明顯。然而，初發(fā)病情嚴(yán)重程度輕、中、重度組的初始維生素D水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，輕度組的初始維生素D水平高于中度組和重度組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，中度組與重度組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該結(jié)果提示UC患者的初發(fā)病情嚴(yán)重程度越輕，則初始維生素D水平越高，初發(fā)UC病情嚴(yán)重程度與初始維生素D水平有密切關(guān)系。

表2 初發(fā)病情嚴(yán)重程度輕、中、重度組治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)比較

2.3 維生素D正常組和維生素D缺乏組治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)變化幅度比較

如表3所示，維生素D正常組治療前后的WBC、ESR、血紅蛋白、PLT變化幅度均顯著大于維生素D缺乏組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，而兩組的CRP和改良Mayo評(píng)分變化幅度差異則均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)果提示，與維生素D缺乏組相比，維生素D正常組經(jīng)規(guī)范化治療后，與病情嚴(yán)重程度相關(guān)的多項(xiàng)指標(biāo)(WBC、ESR、血紅蛋白、PLT)的變化幅度較大，療效更好。

表3 維生素D正常組和維生素D缺乏組治療前后的各項(xiàng)指標(biāo)變化幅度比較

2.4 初始維生素D水平與初發(fā)UC病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析

進(jìn)一步行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示初始維生素D水平與初發(fā)UC患者病情嚴(yán)重程度之間存在負(fù)相關(guān)性(r=-0.326，P<0.01)，初始維生素D水平越低則病情越嚴(yán)重。對(duì)初始維生素D水平進(jìn)行分級(jí)(≥75 nmol/L為充足；50～74 nmol/L為減少；<50 nmol/L為缺乏)[15]，進(jìn)一步分析的結(jié)果顯示初始維生素D水平分級(jí)與初發(fā)UC患者病情嚴(yán)重程度之間存在正相關(guān)性(r=0.246，P<0.01)，初始維生素D缺乏分級(jí)越高則病情越嚴(yán)重。

3 討論

UC是一種慢性非特異性炎性腸病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前學(xué)者們認(rèn)為遺傳易感個(gè)體的腸道炎性反應(yīng)過度表達(dá)，以及腸道菌群失調(diào)引起的腸道免疫反應(yīng)異常在其發(fā)病過程中起著重要作用[16-17]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，由于UC患者的腸道癥狀導(dǎo)致的食物攝入減少、營養(yǎng)物質(zhì)吸收障礙、腸道菌群失調(diào)等原因，可導(dǎo)致UC患者存在多種微量元素缺乏的風(fēng)險(xiǎn)[18-19]，包括維生素D缺乏[20-21]。研究顯示維生素D缺乏會(huì)影響人體免疫系統(tǒng)(先天性免疫和適應(yīng)性免疫)及腸道菌群的調(diào)節(jié)等，從而對(duì)UC的發(fā)病及轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響[10,22]。在UC病變組織中，由于腸上皮細(xì)胞凋亡水平的上調(diào)和相關(guān)緊密連接蛋白(Claudin)的變化，會(huì)使局部組織發(fā)生凋亡，從而導(dǎo)致UC病變組織出現(xiàn)滲出、潰瘍等炎性表現(xiàn)。維生素D可調(diào)節(jié)UC病變組織中Claudin-2、Claudin-4和Claudin-7等的水平，使其重新分布發(fā)揮屏障功能，從而可對(duì)抗組織凋亡；維生素D還可通過IL-13等細(xì)胞因子來改變UC患者Claudin的異常表達(dá)和分布，阻斷自身免疫反應(yīng)對(duì)組織的破壞[23-25]，從而控制腸道炎性反應(yīng)，緩解UC患者的腸道癥狀。

無論是UC患者腸道炎性反應(yīng)導(dǎo)致維生素D等微量元素丟失，還是維生素D缺乏導(dǎo)致UC患者發(fā)病及病情加重，兩者應(yīng)存在相互作用。然而，目前國內(nèi)外關(guān)于維生素D與UC活動(dòng)度關(guān)系的研究結(jié)果并不完全一致[10-11,26]。德國的一項(xiàng)研究表明，血清維生素D水平聯(lián)合糞鈣衛(wèi)蛋白和CRP可作為預(yù)測(cè)UC疾病活動(dòng)度的生物標(biāo)志物[27]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，UC患者的維生素D水平與CRP或改良Mayo評(píng)分無顯著相關(guān)性，且維生素D水平與UC疾病活動(dòng)度也無關(guān)[11,28]。因此，維生素D水平與UC病情嚴(yán)重程度的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議。Winter等[27]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在抗TNF-α藥物治療開始時(shí)維生素D水平正常的UC患者，治療3個(gè)月后的緩解率比維生素D缺乏患者高2.64倍(95%CI：1.31～5.32，P=0.006 7)。本研究中，維生素D正常組治療前后的WBC、ESR、血紅蛋白、PLT變化幅度均顯著大于維生素D缺乏組(P均<0.05)，而兩組的CRP和改良Mayo評(píng)分變化幅度差異則均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，考慮是由于檢驗(yàn)試劑敏感度差異及樣本量較小所致?？梢?，初始維生素D水平對(duì)初發(fā)UC患者的療效具有積極的影響，初始維生素D水平正常的UC患者的療效較初始維生素D缺乏的患者更好，多項(xiàng)指標(biāo)的差異顯著。該結(jié)果與Winter等[27]的研究結(jié)果相符。此外，研究顯示維生素D發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的臨界值約為75 nmol/L[15]。本研究將初始維生素D水平分級(jí)后與初發(fā)UC患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示初始維生素D水平分級(jí)與初發(fā)UC患者病情嚴(yán)重程度之間存在正相關(guān)性(P<0.01)，初始維生素D缺乏分級(jí)越高則病情越嚴(yán)重。

目前已知維生素D與UC發(fā)病及病程變化中的炎性反應(yīng)通路之間存在密切關(guān)系[4-6]。維生素D水平與初發(fā)UC患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，兩者的因果關(guān)系亦無定論。在本研究中發(fā)現(xiàn)初始維生素D水平與初發(fā)UC患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)，初始維生素D水平越低則病情越嚴(yán)重；進(jìn)一步研究了初始維生素D水平對(duì)初發(fā)UC患者療效的影響，結(jié)果顯示，無論初始維生素D缺乏是初發(fā)UC患者病情發(fā)展的因還是果，其對(duì)初發(fā)UC患者的療效均有顯著影響。此外，另有研究顯示，對(duì)UC患者補(bǔ)充維生素D可有效抑制炎性反應(yīng)、改善預(yù)后[29-30]，這從另一方面反映了維生素D水平對(duì)UC療效的積極影響。

本研究存在一定的局限性：(1)樣本來自單中心；(2)對(duì)可能影響實(shí)驗(yàn)變量的因素(如飲食、藥物服用依從性、日照時(shí)間等)未予控制或行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；(3)未進(jìn)一步研究維生素D補(bǔ)充療法是否可顯著影響療效及預(yù)后。

綜上所述，初發(fā)UC患者的病情加重及規(guī)范化治療效果不佳可能與維生素D缺乏有關(guān)。本研究結(jié)果為后續(xù)深入研究維生素D補(bǔ)充療法對(duì)維生素D缺乏的UC患者的作用奠定了基礎(chǔ)。今后的研究將擴(kuò)大樣本量、增加劑量梯度、排除干擾因素，進(jìn)一步探討維生素D水平對(duì)UC患者病情緩解程度的影響，以及補(bǔ)充維生素D對(duì)UC患者病情的影響。