汪凱杰 賈一鑫

胃食管反流病(GERD)是一種由胃酸、胃蛋白酶、膽汁和胰酶等胃內(nèi)容物反流到食管引起的慢性疾病，根據(jù)是否有食管黏膜糜爛、潰瘍，可分為反流性食管炎(RE)和非糜爛性胃食管反流病(NERD)[1]。RE會(huì)導(dǎo)致氣管、咽喉等食管鄰近器官組織損傷，出現(xiàn)食管外癥狀(如慢性咳嗽、哮喘、咽喉炎等)[2]。目前西方國(guó)家的GERD發(fā)病率為15%～20%，而中國(guó)的GERD發(fā)病率為5%～10%，較西方國(guó)家低[3]。目前GERD的治療藥物主要是以奧美拉唑?yàn)槭椎馁|(zhì)子泵抑制劑(PPI)，伏諾拉生是近年來上市的新型抑酸藥，本文就伏諾拉生治療GERD相較于傳統(tǒng)PPI的優(yōu)勢(shì)作一綜述。

1 GERD的發(fā)病機(jī)制

目前已知的GERD發(fā)病機(jī)制主要包括：(1)食管下括約肌壓力降低 食管下括約肌是食管遠(yuǎn)端2～4 cm長(zhǎng)的特殊環(huán)形肌，食管下括約肌靜息狀態(tài)下壓力為10～30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，高于胃內(nèi)壓，可以抵抗胃內(nèi)容物反流。食管下括約肌壓力降低會(huì)使胃內(nèi)容物(如胃酸、胃蛋白酶等)反流到食管，從而造成食管黏膜損傷[2]。(2)食管裂孔疝 食管裂孔疝的發(fā)病率為10%～50%，學(xué)者們?cè)缭?0世紀(jì)50年代就已發(fā)現(xiàn)GERD與食管裂孔疝存在密切聯(lián)系，食管裂孔疝患者發(fā)生胃食管反流的頻率較無食管裂孔疝者高。研究表明食管裂孔疝的大小與食管酸清除時(shí)間、酸暴露時(shí)間等密切相關(guān)[4]。(3)酸袋學(xué)說 餐后近端胃內(nèi)酸袋(PPGAP)是餐后存在于近端胃的一個(gè)不被食物中和的未緩沖高酸區(qū)域[5]。吳菁等[6]的研究顯示，GERD患者的PPGAP比正常人的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，且長(zhǎng)度也更長(zhǎng)；PPGAP可能是胃食管酸反流的機(jī)制之一，在GERD發(fā)病中起著重要作用。(4)食管清除能力減弱 胃內(nèi)容物反流入食管后，食管清除機(jī)制是主要的防御機(jī)制，該機(jī)制包括食管蠕動(dòng)和分泌化學(xué)物質(zhì)，化學(xué)物質(zhì)主要是能升高pH值的唾液及碳酸氫鹽。若食管蠕動(dòng)減少且唾液、碳酸氫鹽分泌減少，可導(dǎo)致食管酸暴露時(shí)間延長(zhǎng)，GERD發(fā)病率升高[7]。(5)延遲性胃排空 約50%的GERD患者存在胃排空障礙，其可導(dǎo)致食物在胃內(nèi)積聚，引起胃內(nèi)壓升高，進(jìn)而出現(xiàn)胃擴(kuò)張及腹內(nèi)段食管縮短，誘發(fā)一過性食管下括約肌松弛，導(dǎo)致胃食管反流發(fā)生[8]。

2 GERD的藥物治療方式

目前GERD的傳統(tǒng)治療藥物以H2受體拮抗劑和PPI為主。H2受體拮抗劑通過阻斷胃壁細(xì)胞基底膜的H2受體抑制胃酸分泌，從而減少胃內(nèi)酸容量及反流的發(fā)生，其對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌的抑制作用較強(qiáng)，因此對(duì)以基礎(chǔ)胃酸分泌為主的夜間胃酸分泌的抑制作用較強(qiáng)，可有效減少GERD患者發(fā)生夜間酸突破。然而，機(jī)體易對(duì)H2受體拮抗劑耐藥，連續(xù)服用2周即可發(fā)生耐藥，這限制了其臨床療效。PPI是目前治療GERD效果較佳的藥物，其作用于胃壁細(xì)胞上的H+-K+-ATP酶，發(fā)揮強(qiáng)大而持久的抑制胃酸分泌作用，可顯著緩解 GERD相關(guān)癥狀，抑制食管黏膜炎性反應(yīng)，促進(jìn)黏膜愈合，其療效明顯優(yōu)于H2受體拮抗劑，可用于治療RE和Barrett食管等疾病[9]。目前已知的傳統(tǒng)PPI的局限性包括以下4個(gè)方面：(1)由于它們?cè)谒嵝原h(huán)境中不穩(wěn)定，故需進(jìn)行與制備相關(guān)的修飾(如腸溶衣配方)；(2)因?yàn)樗鼈冎饕删哂羞z傳多態(tài)性的肝臟細(xì)胞色素P450 2C19(CYP2C19酶)代謝，故藥代動(dòng)力學(xué)存在個(gè)體差異；(3)起效緩慢，通常需3～5 d才能表現(xiàn)出最佳效果；(4)穩(wěn)定抑制胃酸分泌的作用通常無法持續(xù)24 h，無法充分抑制夜間的胃酸分泌[10]。因此，亟需研發(fā)出能快速抑制胃酸分泌，且抑酸時(shí)間較長(zhǎng)，抑酸效果不遜于傳統(tǒng)PPI的新型抑酸藥。

3 抑酸新藥伏諾拉生的特性

伏諾拉生是一種新型的K+競(jìng)爭(zhēng)性酸阻滯劑(P-CAB)，其主要作用機(jī)制是抑制胃壁細(xì)胞的H+-K+-ATP酶。與傳統(tǒng)PPI不同的是，伏諾拉生與K+競(jìng)爭(zhēng)性抑制H+-K+-ATP酶不需要胃酸誘導(dǎo)激活[11]。與以前的P-CAB(如奧美拉唑、蘭索拉唑)不同的是，伏諾拉生的pKa(酸度系數(shù))為9.06，這使其能在酸性空間(如壁細(xì)胞的胞內(nèi)小管)中高水平累積[12]。此外，Matsukawa等[13]的大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伏諾拉生可選擇性地累積在胃體黏膜尤其是壁細(xì)胞中，證實(shí)了其特異靶向性。伏諾拉生可被快速吸收并在2 h內(nèi)達(dá)到最高血漿水平(Cmax)，并且其血漿半衰期較長(zhǎng)(空腹服用20 mg伏諾拉生，約為7 h)，而傳統(tǒng)PPI(如奧美拉唑、蘭索拉唑等)的半衰期則較短(1～2 h)。因此，可實(shí)現(xiàn)每日1次伏諾拉生的臨床劑量，從而提高患者的依從性。

傳統(tǒng)PPI主要通過肝臟中的CYP2C19酶代謝，這種酶存在廣泛的遺傳個(gè)體差異。CYP2C19的基因型分為4類：慢代謝者(PM)、中間代謝者(IM)、快代謝者(EM)和超快代謝者(UM)。而伏諾拉生主要通過CYP3A4酶以非活性形式代謝，有一部分通過CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6、SULT2A1酶代謝。這種多重性代謝提示伏諾拉生的血漿水平及其誘導(dǎo)的酸抑制作用不會(huì)因CYP2C19酶的個(gè)體差異而受影響[14]。

長(zhǎng)期使用PPI可能會(huì)導(dǎo)致胃底息肉、類癌的發(fā)生，增高社區(qū)獲得性肺炎、鐵和維生素B12缺乏癥、艱難梭菌相關(guān)性腹瀉、癡呆和慢性腎病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15-22]。有關(guān)伏諾拉生安全性的臨床試驗(yàn)表明，多數(shù)患者經(jīng)伏諾拉生治療后發(fā)生的不良事件(如肝功能異常、惡心、腹瀉等)是輕度的，并且在52周的治療時(shí)間內(nèi)無明顯的不良事件發(fā)生率升高的趨勢(shì)；此外，在研究中很少發(fā)生肝臟毒性事件，原因是伏諾拉生具有的嘧啶環(huán)屬于吡咯衍生物，而以往的P-CAB(如瑞伐拉贊)具有的苯并咪唑環(huán)屬于咪唑-吡啶衍生物，吡咯衍生物的肝臟毒性較咪唑-吡啶衍生物低[23]。另有研究顯示，伏諾拉生的耐受性良好，所有劑量的不良事件發(fā)生率相似，并且無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，血清ALT水平未明顯升高，血清胃泌素、胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ的水平隨伏諾拉生劑量的增加而升高[24]。綜上所述，相較于傳統(tǒng)PPI，伏諾拉生能被快速吸收、起效快、抑酸效果持久、代謝的個(gè)體差異小、不良事件程度較輕。今后伏諾拉生能否取代傳統(tǒng)PPI治療GERD還需更多臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

4 伏諾拉生相較于傳統(tǒng)PPI的治療優(yōu)勢(shì)

伏諾拉生可能是未來抑酸的一線藥物。Ashida等[23]的研究顯示，在糜爛性食管炎患者中，伏諾拉生治療組(20 mg/d)在治療2周時(shí)有90.0%患者達(dá)到食管黏膜愈合，而蘭索拉唑治療組(30 mg/d)則為79.3%(P<0.01)；在治療4周和8周時(shí)，伏諾拉生治療組的糜爛性食管炎治愈率均高于蘭索拉唑治療組(4周時(shí)96.1%比90.9%，8周時(shí)98.9%比94.5%，P均<0.05)；此外，伏諾拉生對(duì)嚴(yán)重的糜爛性食管炎(洛杉磯分型C/D)的療效優(yōu)于蘭索拉唑(8周時(shí)98.7%比87.5%，P<0.01)，并且起效更快(2周時(shí)88.0%比63.9%，4周時(shí)96.0%比80.6%，P均<0.05)；上述結(jié)果提示伏諾拉生對(duì)嚴(yán)重的糜爛性食管炎非常有效。在所有患者中，伏諾拉生在每個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的療效也均優(yōu)于蘭索拉唑(2周時(shí)90.7%比81.9%，4周時(shí)96.6%比92.5%，8周時(shí)99.0%比95.5%，P均<0.01)。長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，與蘭索拉唑組相比，10 mg和20 mg伏諾拉生組均未發(fā)現(xiàn)肝臟毒性增加。該研究表明伏諾拉生治療4周的黏膜愈合率與蘭索拉唑治療8周的黏膜愈合率相當(dāng)，伏諾拉生可能可以縮短糜爛性食管炎的療程。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，治療24周時(shí)，與15 mg/d蘭索拉唑組相比，10 mg/d伏諾拉生組和20 mg/d伏諾拉生組的糜爛性食管炎復(fù)發(fā)率均顯著降低(5.1%比16.8%，P=0.000 2；2.0%比16.8%，P<0.000 1)，兩組伏諾拉生組的糜爛性食管炎復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.109 0)；在治愈的糜爛性食管炎患者中，15 mg/d蘭索拉唑組、10 mg/d伏諾拉生組和20 mg/d伏諾拉生組分別有11.4%、10.4%和10.3%患者發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件，3組的安全性相似[24]。Oshima等[25]的研究表明，20 mg/d伏諾拉生的療效優(yōu)于30 mg/d蘭索拉唑，在糜爛性食管炎患者治療的第1周內(nèi)，伏諾拉生不僅能更快地緩解持續(xù)性燒心癥狀，還可改善睡眠質(zhì)量，提示伏諾拉生可迅速降低胃酸度并改善胃燒灼感，且無不良事件發(fā)生。

此外，伏諾拉生用于對(duì)PPI耐藥的RE也表現(xiàn)出較好的療效，為了使RE的內(nèi)鏡治愈率達(dá)到100%，胃pH≥4的時(shí)間占比應(yīng)>80%。伏諾拉生的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在服用20 mg/d伏諾拉生的第7天，胃pH≥4的時(shí)間占比為83%，提示多數(shù)RE患者的食管黏膜糜爛可采用20 mg/d伏諾拉生達(dá)到內(nèi)鏡治愈。另有研究報(bào)道了對(duì)難治性RE患者采用20 mg/d伏諾拉生治療4周的內(nèi)鏡治愈率約為90%[26]。由此可見，伏諾拉生對(duì)GERD患者的抑酸效果比傳統(tǒng)PPI好，且多數(shù)患者僅需4周的療程即可達(dá)到臨床治愈，比傳統(tǒng)PPI的療程縮短了50%，可大幅提高患者的依從性和治愈率。

5 小結(jié)與展望

伏諾拉生作為新型 P-CAB的代表，具有獨(dú)特的抑酸機(jī)制和良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性，臨床研究已證實(shí)其具有較好的抑酸效能和安全性，未來可能在臨床上發(fā)揮不可替代的作用。傳統(tǒng)PPI已被廣泛應(yīng)用數(shù)十年，相關(guān)不良事件已被報(bào)道，而伏諾拉生于2015年在日本首次上市，藥物應(yīng)用時(shí)間相對(duì)較短，故長(zhǎng)期不良事件的報(bào)道較少。近年來，有研究報(bào)道長(zhǎng)期應(yīng)用伏諾拉生可能會(huì)比傳統(tǒng)PPI更易引發(fā)腸道菌群失調(diào)，從而增高腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)[27]，因此需避免此類不良事件的發(fā)生。除了對(duì)GERD有明顯療效外，伏諾拉生還可以對(duì)阿司匹林相關(guān)消化性潰瘍起到預(yù)防復(fù)發(fā)的作用[28]。此外，伏諾拉生用于幽門螺桿菌根除的效果也優(yōu)于傳統(tǒng)PPI，其強(qiáng)大的抑酸效能更有利于幽門螺桿菌根除[29]。綜上所述，伏諾拉生是一種抑酸能力較強(qiáng)，抑酸持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，不良反應(yīng)較少的新型藥物。其強(qiáng)大的抑酸效能使患者每日1次用藥即可達(dá)到抑制胃酸分泌的效果，并且可縮短療程，大幅提高患者的依從性和治愈率，有利于提高患者的生活質(zhì)量。