馬 濤，周沁易，徐 慶，汪君君，邢光紅，王恒學(xué)，鄭 穎，洪 鐳，張守剛

腎綜合征出血熱(hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS)是由漢坦病毒(Hantavirus)感染引起的，以嚙齒類動物作為傳染源的急性自然疫源性疾病，臨床上以發(fā)熱、出血、低血壓以及不同程度的腎臟損害為主要特征，是中國最主要的病毒性出血熱之一[1-2]。HFRS長期在亞歐大陸流行，每年報告HFRS病例數(shù)超過15萬，中國是全球HFRS流行最嚴(yán)重的國家[3-4]，2004—2019年中國大陸地區(qū)累計報告了近21萬HFRS病例[5]。HFRS是南京市重點關(guān)注和防控的傳染病之一，20世紀(jì)80年代初，南京市HFRS報告發(fā)病率高達7.18/10萬，之后呈下降趨勢，2000年以來報告發(fā)病水平平穩(wěn)，報告發(fā)病率大多在0.60/10萬(50例)以下，但高淳區(qū)和溧水區(qū)報告發(fā)病水平較高，在江蘇省開展的研究顯示高淳區(qū)和溧水區(qū)為全省HFRS疫情聚集地區(qū)[6]。為了解南京市HFRS長期趨勢和流行特征，探究防控重點地區(qū)，研判疫情趨勢和預(yù)警閾值，指導(dǎo)制定下一步工作重點和防控策略，對2015—2020年南京市報告HFRS病例流行特征和時空分布進行了分析，并開展預(yù)測和預(yù)警研究。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2021年1月15日，登錄中國疾病預(yù)防控制中心“傳染病監(jiān)測系統(tǒng)”，選擇“病例現(xiàn)住址”和“發(fā)病日期”，查詢并下載2015年1月1日至2020年12月31日期間HFRS傳染病報告卡，同時通過中國疾病預(yù)防控制中心“疾病控制基本信息系統(tǒng)”，下載同期常住人口數(shù)據(jù)。1979—2014年南京市HFRS報告發(fā)病數(shù)據(jù)來源于南京市疾病預(yù)防控制中心監(jiān)測資料檔案。

1.2 方法 采用描述流行病學(xué)方法，分析1979—2020年南京市報告HFRS病例長期趨勢，以及2015—2020年南京市報告HFRS的地區(qū)、人群和季節(jié)分布特征。利用ArC GIS10.2繪制流行病學(xué)專題地圖，展示南京市HFRS報告病例數(shù)和發(fā)病率分布特征，以及高淳區(qū)和溧水區(qū)報告病例數(shù)分布特征，計算各年報告發(fā)病率全局自相關(guān)莫蘭指數(shù)(Moran'sI)，其范圍為[-1，1]，Moran'sI>0表示空間正相關(guān)，值越大說明空間集中程度越高，分布越聚集；Moran'sI<0表示空間負相關(guān)，絕對值越大表示空間差異程度越高，分布越分散；Moran'sI=0表示空間不相關(guān)，空間分布均衡，同時根據(jù)Z值和P值對該指數(shù)的顯著性進行評估。利用SaTScan 9.4.1對HFRS報告發(fā)病情況開展回顧性時空重排掃描，分析其在時間和空間2個維度上的聚集性分布特征，利用蒙特卡羅模擬999次，通過掃描分析實際病例數(shù)與期望病例數(shù)構(gòu)造統(tǒng)計量對數(shù)似然比(log likelihood ratio,LLR)和相對應(yīng)的P值，并計算相對危險度(RR)，檢驗水準(zhǔn)為α=0.05。

利用泊松(Poisson)分布計算2021年各月預(yù)警閾值，方法如下：經(jīng)過分析，2015—2020年按月繪制散點圖和線性回歸分析，無上升或下降趨勢(P=0.74)，不需要對報告病例數(shù)進行擬合以去除長期趨勢。以2015—2020年當(dāng)月及前后各1月為“窗口”計算移動中位數(shù)作為2021年當(dāng)月預(yù)測值，例如2021年1月預(yù)測值為計算2015—2020年的12月、1月和2月時間段內(nèi)的移動中位數(shù)，以此類推分別計算2～12月份的預(yù)測值，將各月的預(yù)測值相加即得2021年全年的預(yù)測值，同時將各月及全年預(yù)測值分別作為λ，利用泊松分布擬合檢驗計算P{x≤k}(k=0,1,2,3……)的值，當(dāng)P(x≤k)剛好小于0.025時，則k-1作為95%可信區(qū)間(95%CI)的上限，同理可得95%CI的下限[7-9]，此時k則為當(dāng)月的預(yù)警閾值，達到或超過k，則認為報告發(fā)病出現(xiàn)異常增高，需重點關(guān)注。

2 結(jié) 果

2.1 概況 2015—2020年南京市共報告HFRS病例222例，報告死亡病例1例。年報告病例數(shù)范圍為21例(2015年)～53例(2019年)，年平均37例，中位數(shù)為34例；年報告發(fā)病率范圍為0.26/10萬(2014年)～0.63/10萬(2019年)，年平均為0.44/10萬，中位數(shù)為0.41/10萬。病例都為散發(fā)，之間無明確流行病學(xué)聯(lián)系，無HFRS聚集性或暴發(fā)疫情報告。

2.2 長期趨勢 改革開放初期，南京市HFRS報告發(fā)病率曾高達7.18/10萬(1982年)，病例數(shù)達436例，1983—1986年，報告發(fā)病率均在5.00/10萬以上，報告病例數(shù)在243～309例，之后報告發(fā)病水平快速下降，除1993年報告138例外，二十世紀(jì)九十年代年報告病例數(shù)都在100例以內(nèi)，從二十世紀(jì)九十年代末以來，報告發(fā)病水平又進一步下降，除2017年(51例)和2019年(53例)外，各年報告病例數(shù)均在50例以內(nèi)，報告發(fā)病率在0.60/10萬以內(nèi)，疫情較為平穩(wěn)，未出現(xiàn)較大波動或變化，1979—2020年南京市共報告HFRS病例3 821例。見圖1。

圖1 1979-2020年南京市報告HFRS病例長期趨勢Fig.1 Long-term trends of HFRS in Nanjing from 1979 to 2020

2.3 季節(jié)分布和預(yù)警閾值 報告病例發(fā)病日期多為12月至次年6月，各月占比在9.0%(2月)～15.3%(3月)，共占報告病例的83.3%(185/222)，其中，3月至6月占52.7%，12月至次年2月占30.6%；7月至11月各月占比都在5.5%以下。經(jīng)過計算移動中位數(shù)，預(yù)測2021年報告HFRS病例數(shù)為34例(95%CI:22～47)，1月至12月每月預(yù)測值在1～4例，95%CI最大值為8例，最小值為0例，預(yù)警閾值在4～9例，其中1月至6月每月報告病例預(yù)測值為4例(95%CI:1～8)，預(yù)警閾值為9例；12月預(yù)測值為3例(95%CI：0～7)，預(yù)警閾值為8例；7月、11月預(yù)測值為2例(95%CI：0～5)，預(yù)警閾值為6例；8月至10月預(yù)測值為1例(95%CI：0～3)，預(yù)警閾值為4例。見表1。

表1 2015—2020年南京市報告HFRS病例月分布和2021年預(yù)測及預(yù)警閾值Tab.1 Monthly distribution of reported HFRS cases in Nanjing from 2015 to 2020, and predictive value and early warning threshold values for 2021

2.4 人群分布 2015—2020年南京市報告的222例HFRS病例中男性占64.9%，各年男性病例占比在57.9%～72.5%，男性病例數(shù)多于女性。病例年齡中位數(shù)為51歲(15～82歲)，45～59歲病例占35.1%，60歲及以上病例占33.8%，45歲及以上病例共占68.9%，各年均是以45歲及以上病例占比高(60.5%～74.0%)，15～29歲僅占11.3%，無14歲及以下少年兒童發(fā)病。病例中農(nóng)民占比為60.8%，各年占比在57.4%～66.8%，其中，3月至6月占比51.9%(70/135)，11月至次年2月占37.0%(50/135)；其次是家務(wù)及待業(yè)(13.1%)、離退人員(7.2%)和工人(6.8%)。見表2。

表2 2015-2020年南京市報告HFRS病例人群分布特征 [n(%)]Tab.2 Population distribution characteristics of reported HFRS cases in Nanjing from 2015 to 2020 [n(%)]

2.5 地區(qū)分布 流行病學(xué)專題地圖顯示，7個有農(nóng)耕地的轄區(qū)(圖2中標(biāo)注轄區(qū)名稱)共報告HFRS病例193例，占全市報告HFRS病例的86.9%，報告發(fā)病水平高于市中心區(qū)域的5個老城區(qū)。其中南京南部的3個區(qū)(高淳區(qū)、溧水區(qū)和江寧區(qū))報告病例數(shù)占上述7個郊區(qū)的91.7%(177/193)，占全市報告病例數(shù)的79.7%(177/222)。各年高淳區(qū)報告發(fā)病水平均遠高于其他地區(qū)，共報告105例，占全市的47.3%，報告病例數(shù)中位數(shù)為18例，范圍為11例(2015年)～25例(2019年)，報告發(fā)病率中位數(shù)為4.00/10萬，范圍為2.59/10萬(2015年)～5.50/10萬(2019年)；其次為溧水區(qū)和江寧區(qū)，報告HFRS病例數(shù)分別為37例和35例，報告發(fā)病率分別介于0.47/10萬(2015年)～2.53/10萬(2017年)和0.22/10萬(2020年)～0.85/10萬(2016年)；除高淳區(qū)、溧水區(qū)和江寧區(qū)以外的其他9個區(qū)各年報告病例數(shù)均在5例以下，且其中部分地區(qū)有些年份無病例報告。見圖2。

圖2 2015-2020年南京市HFRS報告病例數(shù)和發(fā)病率專題地圖Fig.2 Thematic map of reported HFRS cases and incidence in Nanjing from 2015 to 2020

2015—2020年南京市各年HFRS報告發(fā)病率全局空間相關(guān)分析Moran'sI都為正值，且都P<0.001，即南京市HFRS報告發(fā)病存在空間聚集地區(qū)，Moran'sI范圍為0.150～0.590，呈現(xiàn)從2015年的0.163逐漸升高至2018年的0.590，之后再下降至2020年的0.150。見表3。

表3 2015-2020年南京市報告HFRS全局空間自相關(guān)分析Tab.3 Global spatial autocorrelation analysis of reported HFRS in Nanjing from 2015 to 2020

時空重排掃描顯示，2015—2020年南京HFRS報告發(fā)病存在時空聚集地區(qū)，2016年和2020年聚集地區(qū)為高淳區(qū)，聚集時間分別為3月至7月和1月至6月，RR分別為20.8和25.9(P<0.001)；2015年和2017至2019年聚集地區(qū)為高淳區(qū)和溧水區(qū)，除2017年聚集時間為3月至8月外，其他年份都為1月至6月，RR介于15.1和20.8之間(P<0.001)。見表4。

表4 2015—2020年南京市報告HFRS病例時空重排掃描結(jié)果Tab.4 Spatiotemporal rearrangement scan results of reported HFRS cases in Nanjing from 2015 to 2020

高淳區(qū)和溧水區(qū)共報告HFRS病例142例，占全市的64.0%，專題地圖顯示，除溧水區(qū)柘塘街道外，兩區(qū)的其他16個鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道都有HFRS病例報告，但病例在空間上呈現(xiàn)不均衡分布：高淳區(qū)報告病例主要集中在東部和北部的椏溪街道、東壩街道、古柏街道、淳溪街道和漆橋街道，共報告HFRS病例90例，占高淳區(qū)報告病例的85.7%，西南部陽江鎮(zhèn)、固城街道和磚橋鎮(zhèn)報告病例數(shù)占14.3%(15例)；溧水區(qū)南部與高淳區(qū)古柏街道和漆橋街道相鄰的和鳳鎮(zhèn)報告病例數(shù)最多(18例)，其次是溧水區(qū)東南部的晶橋鎮(zhèn)(6例)和白馬鎮(zhèn)(4例)，柘塘街道無病例報告，其他的5個街道報告病例數(shù)都在3例及以下；病例數(shù)較多的高淳區(qū)5個街道和溧水區(qū)和鳳鎮(zhèn)共報告病例數(shù)占2區(qū)的76.1%(108/142)。見圖3。

圖3 2015—2020年南京市高淳區(qū)和溧水區(qū)HFRS報告病例數(shù)專題地圖Fig.3 Thematic map of HFRS cases in Gaochun District and Lishui District from 2015 to 2020

3 討 論

長期趨勢顯示，1980—1986年南京市HFRS疫情較為嚴(yán)重，報告發(fā)病率高；隨著經(jīng)濟快速增長，城市化進程加快，除四害、環(huán)境綜合治理等愛國衛(wèi)生運動的開展和衛(wèi)生條件的改善，人民群眾生活水平提高和衛(wèi)生防病意識增強等，之后報告發(fā)病水平呈現(xiàn)下降；90年代末進一步下降，2000年以來疫情平穩(wěn)，報告發(fā)病率在0.60/10萬以內(nèi)。過去的40余年疫情呈現(xiàn)從高到低逐漸下降，之后較為平穩(wěn)的低發(fā)特點，與全國和江蘇省的報告發(fā)病水平趨勢變化一致，近年來報告發(fā)病率低于全國，但略高于江蘇省[5-6,10-12]。

南京市HFRS有季節(jié)性高發(fā)特征，83.3%的病例發(fā)病集中在12月至次年6月，3至6月占比高于12月至次年2月，提示南京市HFRS是以家鼠型為主、野鼠型混存的模式[6,13]。作為嚙齒類動物傳播的自然疫源性疾病，季節(jié)分布特征主要與病原種類和存活能力，嚙齒類動物的分布、種類、密度、季節(jié)消長和帶病毒率，以及人暴露的機會等有關(guān)[13-14]。人群分布特征比較突出，男性約占2/3；中年和老年病例占7成，青壯年病例僅占3成，14歲以下兒童中無病例報告；病例中農(nóng)民占6成，其次為家務(wù)及待業(yè)、離退人員和工人，與全國及江蘇、浙江、江西等省人群分布特征類似[6,15-17]，但與廣州市以家務(wù)、待業(yè)和商業(yè)服務(wù)以及青壯年病例為主的特點不同[14]。其原因可能是多方面的，一是農(nóng)村和城郊地區(qū)特有的生態(tài)環(huán)境有利于鼠類的生長繁殖，是鼠類分布和活動的主要場所，當(dāng)?shù)鼐幼∪藛T暴露的機會高，城區(qū)居民中的病例也多有農(nóng)村或城郊地區(qū)活動史；二是農(nóng)村地區(qū)青壯年多搬進城區(qū)或進城工作，中老年和兒童留守農(nóng)村，中老年人尤其男性可能是農(nóng)村作業(yè)的主要勞動力，在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)活動中接觸和暴露的機會高[15]，14歲以下兒童由于田間勞作等農(nóng)業(yè)生產(chǎn)活動少，暴露和感染風(fēng)險低，也可能由于居民家中和田間的鼠密度、帶毒率差異導(dǎo)致家庭中感染風(fēng)險低，尚需開展鼠密度、帶毒情況等監(jiān)測驗證。

HFRS在空間分布上多是不均衡的，通過時空重排掃描，能夠同時識別高發(fā)地區(qū)和高發(fā)時間，探索疾病在空間和時間2個維度上的動態(tài)變化和聚集特征[18]。在中國、江蘇、浙江、江西、廣州等地區(qū)的研究均顯示HFRS分布的空間異質(zhì)性，存在空間正相關(guān)和時空聚集區(qū)域[6,12,14-17]。南京市HFRS也呈現(xiàn)出空間分布聚集性，專題地圖顯示，86.9%的病例分布于南部和北部有農(nóng)耕地的7個區(qū)，其中91.7%的病例為南部的3個區(qū)(高淳區(qū)、溧水區(qū)、江寧區(qū))報告，且高淳區(qū)報告病例數(shù)約占全市的一半；中部的主城區(qū)病例較少，僅占13%?？臻g自相關(guān)分析顯示各年Moran'sI均為正值且P<0.001，南京市HFFRS發(fā)病存在空間聚集；時空重排掃描顯示，高淳區(qū)、溧水區(qū)為時空聚集地區(qū)，聚集時間均在上半年，提示高淳區(qū)和溧水區(qū)為南京市HFRS高發(fā)地區(qū)，在江蘇省開展的研究也同樣顯示高淳區(qū)和溧水區(qū)為全省HFRS疫情時空聚集地區(qū)[6]。高淳區(qū)和溧水區(qū)鄉(xiāng)鎮(zhèn)/街道級別專題地圖也呈現(xiàn)分布不均衡，病例集中在高淳區(qū)北部和東部的5個街道以及溧水區(qū)南部的和鳳鎮(zhèn)(與高淳區(qū)北部相鄰)。傳染病的流行受到自然因素和社會因素的影響，研究顯示HFRS的流行影響因素復(fù)雜多樣，主要包括病毒類型和宿主分布、地理環(huán)境、氣候與氣象等自然因素，經(jīng)濟發(fā)展、人類活動等社會因素[13,15,19-20]。本研究通過分析探索識別南京市空間聚集地區(qū)，空間分布的異質(zhì)性可能受到上述多種因素的影響，具體原因及影響因素有待開展進一步調(diào)查。

傳染病的準(zhǔn)確預(yù)測可以提高傳染病防控工作的預(yù)見性和主動性，提前做好防控準(zhǔn)備，防患于未然。傳染病預(yù)測方法和模型眾多，時間序列分析是研究HFRS時間變化規(guī)律和預(yù)測應(yīng)用最為廣泛的方法，選擇合適的預(yù)測模型能發(fā)揮較為精準(zhǔn)的預(yù)測作用[10,12-13,15,21-22]，但對于傳染病預(yù)警閾值的研究較少。有專家提出應(yīng)建立傳染病智慧化預(yù)警多點觸發(fā)機制和多渠道監(jiān)測預(yù)警平臺，提高傳染病早期識別和應(yīng)對，是將來傳染病預(yù)測預(yù)警研究的重點[23]，部分學(xué)者應(yīng)用移動百分位數(shù)法或移動平均數(shù)法研究常見、多發(fā)傳染病的預(yù)警閾值，取得較好的敏感度和特異度[24-25]，而對于一些罕見或發(fā)病率較低的傳染病，泊松分布具有較好的應(yīng)用[7-9]。本研究中，以2015—2020年南京市年HFRS發(fā)病水平為基礎(chǔ)，以“月”為窗口開展預(yù)測預(yù)警研究，既往每月報告病例大多在10例以下(最高僅為12例)，且病例間無明確流行病學(xué)聯(lián)系，呈高度散發(fā)，病例數(shù)分布符合泊松(Poisson)分布特征，利用2015—2020年當(dāng)月及前后擺動1月的數(shù)據(jù)為基線數(shù)據(jù)，計算其中位數(shù)作為2021年當(dāng)月預(yù)測值，利用泊松分布擬合檢驗，確定當(dāng)月預(yù)測值波動范圍(95%CI)，同時以波動范圍上限值+1作為預(yù)警閾值。該方法操作簡單，特別適用于基層機構(gòu)和人員參考使用。

本文對1979年以來南京市HFRS長期趨勢進行了分析，對2015—2020年流行特征尤其空間分布和聚集特征進行探索，并對2021年各月報告發(fā)病情況進行預(yù)測同時制定預(yù)警閾值，對于制定防控策略、措施和采取行動具有重要公共衛(wèi)生指導(dǎo)意義。建議開展HFRS專題調(diào)查，了解病原分型，人群感染水平，宿主動物分布、感染和帶毒情況，開展病例調(diào)查，利用監(jiān)測信息，探索高發(fā)地區(qū)相關(guān)風(fēng)險因素，科學(xué)研判疫情動態(tài)；同時在高發(fā)地區(qū)開展防鼠滅鼠，環(huán)境衛(wèi)生治理，衛(wèi)生防護宣教和HFRS疫苗免疫接種等針對傳染病“3個環(huán)節(jié)”的綜合防控措施；并且，關(guān)注HFRS病例動態(tài)變化，發(fā)生達到或超過預(yù)警閾值情形時，應(yīng)立即開展流行病學(xué)調(diào)查，探究發(fā)生原因，及時控制疫情蔓延。