鄧惠方 綜述，李清初,2△ 審校

(1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541199；2.山東省立第三醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 濟南 250031)

急性腎損傷(AKI)是由各種原因?qū)е碌亩虝r間內(nèi)腎功能急劇惡化而出現(xiàn)的臨床綜合征，發(fā)病率和病死率均較高，早期預(yù)防和識別AKI對改善患者預(yù)后非常重要[1-2]，肌酐檢測和(或)尿量改變診斷AKI不具有靈敏度和特異性。因此，近年來，很多學(xué)者在尋找診斷AKI的早期標志物，并已有很多進展。有研究發(fā)現(xiàn)，細胞周期阻滯標志物——金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(IGFBP7)對G1期阻滯具有誘導(dǎo)作用，其可早期反映腎臟損傷，可作為預(yù)測AKI發(fā)生的早期標志物[3-5]。但AKI發(fā)生機制復(fù)雜，單一的生物標志物預(yù)測的靈敏度和特異性可能存在不足，因此，聯(lián)合使用TIMP-2、IGFBP7早期預(yù)測中、重度AKI優(yōu)于單一標志物[6]。2014年美國食品和藥物監(jiān)督管理局批準了“NephroCheck?”上市，即通過檢測尿液中TIMP-2、IGFBP7含量并計算二者乘積預(yù)測危重患者發(fā)生AKI的風(fēng)險[7]?，F(xiàn)將尿TIMP-2、IGFBP7在AKI中的臨床研究進展綜述如下。

1 TIMP-2與IGFBP7在腎臟的生物學(xué)功能

1.1TIMP-2 其屬于一種蛋白質(zhì)，相對分子質(zhì)量為21×103，屬于TIMP家族，多種TIMP家族成員在腎臟細胞中的表達，包含腎小球系膜細胞、小管間質(zhì)細胞和上皮細胞[8]。有研究表明，TIMP-2在遠端腎小管上皮細胞表達和分泌，是唯一一種同時具有基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和激活劑功能的TIMP[9-11]。TIMP-2參與了缺血-再灌注損傷的病理生理過程，通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶-2并觸發(fā)腎小管間質(zhì)纖維化和損傷，促進疾病的發(fā)展[9，12]。TIMP-2與內(nèi)皮細胞表面α3β1整合素結(jié)合，從而有效阻斷內(nèi)皮細胞的增殖和血管生成，這種作用是通過誘導(dǎo)p27KIP1的表達介導(dǎo)，p27KIP1是一種細胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑，可誘導(dǎo)G1阻滯[13]。

1.2IGFBP7 其是一種相對分子質(zhì)量為29×103的分泌蛋白，是IGFBP超家族的成員，主要由內(nèi)皮細胞、血管平滑肌細胞、上皮細胞產(chǎn)生，在體液和組織中均可檢測到?？赏ㄟ^蛋白水解調(diào)節(jié)胰島素，導(dǎo)致胰島素抵抗；可獨立調(diào)節(jié)細胞增殖、遷移和凋亡；能與人胰島素樣生長因子-1受體進行結(jié)合并抑制信號傳遞。腎臟損傷后IGFBP7主要在近端腎小管上皮細胞表達和分泌。IGFBP7在腎臟損傷后可通過短暫的細胞周期阻滯阻止受損DNA細胞分裂，這將有利于腎小管細胞的修復(fù)[8-9,14-15]。

1.3TIMP-2、IGFBP7在腎臟中的聯(lián)合作用 在腎臟中，TIMP-2、IGFBP7均可參與調(diào)節(jié)G1期細胞周期阻滯[16]。當(dāng)腎小管細胞發(fā)生應(yīng)激或損傷，如發(fā)生AKI時產(chǎn)生并釋放TIMP-2、IGFBP7，TIMP-2刺激p27的表達，IGFBP7直接增加p53、p21的表達[3]。p53通過轉(zhuǎn)錄上調(diào)p21，從而抑制了G1/S轉(zhuǎn)變所必需的G1期CDK，使G1期短暫阻滯[4]。而p27則直接與CDK2、CDK4結(jié)合形成的循環(huán)復(fù)合物阻斷G1期的轉(zhuǎn)錄，使G1期短暫阻滯[3,5]。見圖1。AKI時TIMP-2、IGFBP7在人腎小管上皮細胞表達和分泌增加，誘導(dǎo)細胞周期的G1期短暫阻滯，防止受損腎小管上皮細胞增殖，減輕腎臟持續(xù)損傷，這一作用通路有望成為防治AKI的新靶點。

圖1 AKI中TIMP-2和IGFBP-7細胞周期阻滯

2 尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在AKI中的前期臨床研究

KASHANI等[6]首次研究發(fā)現(xiàn)，尿[TIMP-2]、[IGFBP-7]對AKI的早期預(yù)測比肌酐更具優(yōu)勢。共納入患者728例，以12 h內(nèi)發(fā)生改善全球腎臟病預(yù)后組織定義分級AKI 2～3級為研究終點。結(jié)果顯示，尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]乘積預(yù)測12 h內(nèi)AKI發(fā)生率的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.80(單獨分別為0.79、0.76)，明顯優(yōu)于中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、腎損傷分子1(KIM-1)，AUC分別為0.65、0.70；最佳臨界值分別為0.3(ng/mL)2/1 000、2.0(ng/mL)2/1 000。隨后幾項研究進一步證實了這一發(fā)現(xiàn)，并認為尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]最佳臨界值大于或等于0.3(ng/mL)2/1 000表示可更好識別出AKI高風(fēng)險患者[17-18]。

3 尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]預(yù)測AKI風(fēng)險的研究進展

3.1尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]預(yù)測術(shù)后AKI風(fēng)險的價值 術(shù)后可發(fā)生一些常見并發(fā)癥，如AKI，其與術(shù)后15年住院死亡風(fēng)險升高、生存率下降有關(guān)。在術(shù)后臨床因素預(yù)測AKI時加入[TIMP-2]·[IGFBP-7]檢驗后AKI的預(yù)測力明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)[19]。提示尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]具有良好的預(yù)測術(shù)后AKI能力。

3.1.1尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在心臟手術(shù)后AKI的預(yù)測作用 WANG等[20]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后進入重癥監(jiān)護病房(ICU)后4 h監(jiān)測尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]可確定患者發(fā)生AKI的風(fēng)險，預(yù)測術(shù)后發(fā)生2～3期AKI的AUC為0.83，當(dāng)臨界值為0.3(ng/mL)2/1 000時對應(yīng)的最大靈敏度為0.75，臨界值為2.0(ng/mL)2/1 000時對應(yīng)的最大特異性為1.00。DUSSE等[21]研究表明，尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]預(yù)測術(shù)后第1天發(fā)生2～3期AKI的AUC為 0.971，對應(yīng)的最佳臨界值為1.03(ng/mL)2/1 000，靈敏度為1.00，特異性為0.90，相對于血清肌酐，此指標能更早地預(yù)測心臟術(shù)后AKI，具有更佳的應(yīng)用價值。MAYER等[22]研究也證實了此指標在術(shù)后AKI早期診斷的價值，最佳臨界值為0.4(ng/mL)2/1 000。但也有少數(shù)研究表明此指標不能在早期準確地預(yù)測心臟術(shù)后AKI[23-24]?？傊?，很多研究表明，尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]對心臟術(shù)后AKI具有良好的預(yù)測價值，尤其是2～3期AKI，有助于早期識別AKI的發(fā)生，對疾病的早期干預(yù)及治療具有重要意義。

3.1.2尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在非心臟手術(shù)后相關(guān)AKI的預(yù)測作用 在非心臟手術(shù)中SCHIEHER等[25]發(fā)現(xiàn)，在原位肝移植后48 h內(nèi)可發(fā)生AKI，在手術(shù)結(jié)束早期尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]的AUC為0.54，術(shù)后第1天AUC為0.60，術(shù)后第2天AUC為0.63，不推薦臨床常規(guī)使用此指標評估原位肝移植患者AKI的危險性。而FUHRMAN等[26]發(fā)現(xiàn)，小兒肝移植術(shù)后6 h尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]的AUC為0.933，術(shù)后24 h的AUC為0.683，表明術(shù)后6 h內(nèi)測量尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]是AKI的良好預(yù)測因子。這2項研究的樣本量均較小，尚需更大規(guī)模的研究確定測量尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]的最佳時間點，明確其在預(yù)測肝移植術(shù)后AKI的價值。

3.1.3尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在兒童術(shù)后相關(guān)AKI的預(yù)測作用 尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在預(yù)測兒童術(shù)后發(fā)生AKI的研究較少。MEERSCH等[27]發(fā)現(xiàn)，兒童進行心臟手術(shù)后4 h尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]的AUC為0.85，以0.70為臨界值，靈敏度為0.83，特異性為0.77，與KIM-1(AUC為0.64)比較，[TIMP-2]·[IGFBP-7]和NGAL(AUC為0.87)在兒童心臟術(shù)后相關(guān)AKI早期預(yù)測中更具有優(yōu)勢。DONG等[28]發(fā)現(xiàn),小兒心臟術(shù)后12 h尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]的AUC為0.83。相比之下，NGAL對應(yīng)的12 h的AUC為0.94，比[TIMP-2]·[IGFBP-7]在預(yù)測AKI時更具有優(yōu)勢?？傊?，尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]可較好地作為兒童術(shù)后預(yù)測AKI的早期生物標志物。

以上研究提示，尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在術(shù)后4～24 h對AKI的預(yù)測具有一定價值，但其預(yù)測的最佳時間點及與其他新生物標記物，如NGAL、KIM-1預(yù)測效果比較，尚需進一步研究。

3.2尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在藥物相關(guān)性AKI的預(yù)測作用 很大部分藥物是經(jīng)腎臟進行一系列代謝并最終排出，藥物所致的腎毒性較為常見。醫(yī)院外有許多因素可導(dǎo)致患者因發(fā)生AKI而住院，其中藥物因素占20.00%；在ICU中與藥物相關(guān)的AKI患者占15.00%～25.00%[13]。如KANE-GILL等[29]研究的723例ICU的危重患者中46.00%的患者接受了哌拉西林-他唑巴坦(110例)、萬古霉素(156例)或二者聯(lián)合(67例)治療，用藥后第1天測定尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]值，聯(lián)合組患者[TIMP-2]·[IGFBP-7]值高于單獨用藥組，聯(lián)合組患者2～3期AKI發(fā)生率高于單獨用藥組；與單獨使用萬古霉素比較，9個月死亡或透析風(fēng)險以聯(lián)合組最高(48.00%)。以鉑為基礎(chǔ)的化療(PBC)是一種有效的抗腫瘤治療方法，但在接受順鉑化療的患者中約有1/3出現(xiàn)急性腎臟損害。SCHANZ等[30]進行的研究共納入58例惡性腫瘤患者，在72 h內(nèi)發(fā)生AKI 4例(12.50%)。PBC給藥后12 h內(nèi)檢測尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]的AUC為0.92，臨界值為0.3(ng/mL)2/1 000時對72 h內(nèi)預(yù)測AKI的靈敏度為50.00%，特異性為87.00%，陰性預(yù)測值為95.00%，陽性預(yù)測值為25.00%，表明給予PBC后尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]的測定可作為早期識別鉑類誘導(dǎo)AKI高危人群的有用工具。但TOPRAK等[31]在45例患者中有13例(28.89%)檢測到順鉑相關(guān)AKI，AKI組患者尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]值與非AKI組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，其認為尿IGFBP7、TIMP-2水平對順鉑所致AKI的早期檢測似乎無用?；谝陨涎芯?，目前不推薦在ICU外使用尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]檢測藥物所致的腎毒性，應(yīng)將其作為未來研究的一個潛在領(lǐng)域[13]。

3.3尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在感染相關(guān)性AKI的預(yù)測作用 AKI是危重癥患者常見并發(fā)癥，而膿毒癥是ICU中發(fā)生AKI的最重要病因，占所有AKI的50.00%[32-33]。尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在膿毒癥相關(guān)AKI預(yù)測中有一定的價值，如CUARTERO等[34]在一項研究中納入98例ICU患者，結(jié)果顯示，在ICU期間發(fā)生AKI的患者達50.00%，膿毒癥的診斷率為40.80%；尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]預(yù)測AKI的AUC為0.798，認為尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]是ICU患者AKI的早期預(yù)測因子，與膿毒癥無關(guān)。GODI等[35]對433例患者進行研究發(fā)現(xiàn)，尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]與PCT聯(lián)合應(yīng)用對AKI的發(fā)生具有較好的預(yù)測能力(AUC為0.81)，在未來可能是評估感染后發(fā)生相關(guān)AKI風(fēng)險的有用工具。肖琴等[36]在進入兒童ICU前7 d內(nèi)納入174例膿毒癥兒童，其中52例(29.89%)診斷為AKI，尿液[TIMP-2]·[IGFBP-7]水平升高，預(yù)測其后12、24、36 h發(fā)生AKI的AUC分別為0.967、0.898、0.748，因此其認為，膿毒癥患兒尿液 TIMP-2、IGFBP7能較準確地預(yù)測AKI的發(fā)生。以上研究均提示，尿液TIMP-2、IGFBP7監(jiān)測能較好地預(yù)測膿毒血癥性AKI。

4 尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在預(yù)測AKI患者預(yù)后中的應(yīng)用

在住院患者中發(fā)生AKI者不良結(jié)果包含死亡、終末期腎病、腎臟替代治療(RRT)的風(fēng)險大大增加等。有研究發(fā)現(xiàn)，尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]不僅是AKI的有效預(yù)測因子，同時在預(yù)測AKI不良結(jié)果中也具有重要作用[37,6,38-39]。GOCZE等[19]用尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]值評估了107例AKI高危手術(shù)患者的不良預(yù)后，結(jié)果顯示，預(yù)測早期RRT的AUC為0.83，預(yù)測28 d病死率的AUC為0.77。KOYNER等[40]研究表明，AKI患者中尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]臨界值為2.0(ng/mL)2/1 000者死亡或接受透析的可能性是臨界值為0.3(ng/mL)2/1 000者的2倍，尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在危重疾病中的早期測量將會有助于識別未來的9個月內(nèi)死亡或接受RRT治療風(fēng)險增加的AKI患者。WESTHPFF等[41]在新生兒和兒童AKI中用尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]預(yù)測30 d和3個月病死率的AUC分別為0.79、0.84，預(yù)測效果良好；預(yù)測需接受RRT治療的AUC為0.67，預(yù)測效果中等，表明此指標對預(yù)測新生兒和兒童AKI的不良結(jié)局具有較好的診斷價值。GOMBERT等[42]發(fā)現(xiàn)，胸腹主動脈瘤術(shù)后6～12 h尿液[TIMP-2]·[IGFBP-7]值在預(yù)測AKI患者需進行臨時RRT方面的效果良好(靈敏度為55.56%，特異性為90.91%，AUC為0.694)。對90 d死亡率的預(yù)測能力不足(靈敏度為80.00%，特異性為52.38%，AUC為0.607)。TYAGI等[43]發(fā)現(xiàn)，在產(chǎn)科危重癥患者中尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]預(yù)測AKI的AUC為0.522，預(yù)測ICU病死率的AUC為0.446，這一指標對AKI或病死率均具有較好的預(yù)測價值，但這一結(jié)論并不適用于產(chǎn)科患者。因此，在AKI患者中目前有關(guān)尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在AKI患者預(yù)后中具有預(yù)測價值，以及對RRT的最佳臨界值、何時開始RRT尚未有統(tǒng)一定論，仍需進行大規(guī)模多中心試驗研究。

5 小結(jié)與展望

目前，有許多學(xué)者均在積極尋找生物標志物對AKI進行早期診斷，其具有一定的臨床應(yīng)用價值，但由于缺乏特異性，因此，在運用方面受到一定限制。尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]在AKI的診斷及判斷預(yù)后的預(yù)測價值得到一定肯定，但仍具有以下局限性：(1)需進一步研究確認尿[TIMP-2]·[IGFBP-7]預(yù)測術(shù)后AKI及預(yù)測AKI患者預(yù)后的最佳臨界值和檢測時間。(2)在腎前性及腎性相關(guān)AKI的應(yīng)用相對較多，在腎后性相關(guān)AKI研究則甚少。(3)研究人群主要側(cè)重于成人，在兒童這一群體仍需更多研究驗證，單獨使用一種生物標志物對AKI進行早期診斷及預(yù)測預(yù)后的靈敏度和特異性不足，因此，將此指標與其他生物標志物及臨床檢查結(jié)果相結(jié)合以提高診斷AKI及預(yù)測預(yù)后的靈敏度和特異性可作為一個研究方向，而且有助于更好地了解AKI的病理生理學(xué)過程和機制。雖然目前的研究結(jié)果初步證明了細胞周期阻滯物能早期預(yù)測高危人群發(fā)生AKI的風(fēng)險，但尚缺乏相關(guān)藥物對這一靶點進行干預(yù)。