朱記濤，曹菲菲，郭麗娟，楊森

563000 貴州 遵義，遵義醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院 口腔頜面外科(朱記濤、郭麗娟、楊森);629000四川 遂寧，遂寧市中心醫(yī)院 口腔頜面外科(朱記濤、曹菲菲、郭麗娟、楊森)

口腔惡性腫瘤是發(fā)生在口腔、頜面部的惡性腫瘤的總稱(chēng)，占全身惡性腫瘤的5%～10%，臨床上主要采用手術(shù)治療、放化療等治療方法，但其預(yù)后較差且給患者帶來(lái)嚴(yán)重的身心影響[1]?？谇粣盒阅[瘤細(xì)胞的凋亡過(guò)去被認(rèn)為是不具有免疫原性的，即放化療等治療不會(huì)誘導(dǎo)口腔惡性腫瘤細(xì)胞凋亡并釋放抗原分子。但近年來(lái)研究表明，放化療作用于口腔惡性腫瘤細(xì)胞后，凋亡的腫瘤細(xì)胞表面會(huì)釋放一些特定的蛋白分子，如鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin，CRT)、熱休克蛋白(heat shock protein，HSP)、高遷移率蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)以及三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)等，即口腔惡性腫瘤細(xì)胞會(huì)從非免疫原性轉(zhuǎn)化為免疫原性，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫殺傷作用[2-3]。此過(guò)程被稱(chēng)為口腔惡性腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡(immunogenic death,ICD)，把介導(dǎo)ICD的蛋白分子稱(chēng)為損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecule patterns,DAMPs)。因此，可通過(guò)“DAMPs”這個(gè)新的概念來(lái)了解口腔惡性腫瘤細(xì)胞ICD的過(guò)程，以及免疫細(xì)胞對(duì)口腔惡性腫瘤的殺傷作用。本文擬對(duì)DAMPs在口腔惡性腫瘤治療中的作用加以綜述，以期為口腔惡性腫瘤的免疫治療提供新的思路。

1 CRT與口腔惡性腫瘤

1.1 CRT概述

CRT被認(rèn)為是一種高度保守的鈣結(jié)合蛋白，分子量為46.5 kDa。CRT是一種分子伴侶，是HSP家族中的一種，可參與協(xié)調(diào)膜表面蛋白、外分泌蛋白及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum,ER)駐留蛋白的折疊與運(yùn)輸。但最近幾年研究發(fā)現(xiàn)，CRT不僅存在于ER中，還存在于細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜中以及細(xì)胞外，行使特定功能。細(xì)胞核內(nèi)的CRT調(diào)控基因的表達(dá)，細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞膜中的CRT主要起到穩(wěn)定Ca2+內(nèi)環(huán)境的作用，Verneret等[4]發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外的CRT能與血清補(bǔ)體C1q結(jié)合增強(qiáng)免疫原性。此外，細(xì)胞外的CRT能發(fā)出“進(jìn)食”信號(hào)，進(jìn)而激活樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)，被激活的DC將口腔惡性腫瘤抗原交叉遞呈給細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T cells,CTL)，從而建立抗口腔惡性腫瘤免疫應(yīng)答環(huán)境。孫巧珍等[5]發(fā)現(xiàn)平陽(yáng)霉素作用于口腔鱗狀細(xì)胞癌CAL27、SCC-15、Tca8113細(xì)胞后，細(xì)胞表面CRT表達(dá)量明顯增加，繼而增強(qiáng)了 DC及CTL對(duì)口腔鱗狀細(xì)胞癌的免疫殺傷作用。固有免疫細(xì)胞表面受體CD91可與細(xì)胞外的CRT相互作用，兩者結(jié)合后可使未成熟的DC變?yōu)槌墒斓腄C，成熟的DC可產(chǎn)生白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)，從而增強(qiáng)對(duì)口腔惡性腫瘤細(xì)胞的吞噬作用[6]。

1.2 CRT與口腔惡性腫瘤的關(guān)系

在口腔惡性腫瘤細(xì)胞ICD過(guò)程中，CRT主要通過(guò)以下模式暴露于細(xì)胞表面：ER應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)。1)ER應(yīng)激模式：蛋白激酶RNA樣ER激酶(protein endoplasmic reticulum kinase,PERK)在ER應(yīng)激模式中會(huì)使真核轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)因子(phosphorylated α subunit of eukaryotic initiation factor 2，eIF2α)發(fā)生磷酸化[7]，磷酸化的eIF2α?xí)ㄟ^(guò)以下途徑把CRT暴露于細(xì)胞膜及細(xì)胞外：①CRT通過(guò)PERK/eIF2α/caspase8途徑暴露到細(xì)胞膜；②CRT通過(guò)PERK/eIF2α/ATF- 4途徑暴露于細(xì)胞外。在PERK下調(diào)或eIF2α未發(fā)生磷酸化的情況下，再使用放化療等干預(yù)措施，細(xì)胞膜表面的CRT不會(huì)得到顯著增加。研究顯示活性氧(reactive oxygen species，ROS)也可通過(guò)ER應(yīng)激模式促使CRT暴露，當(dāng)使用ROS抑制劑后，CRT的暴露會(huì)受到明顯抑制[8]。Hsiao等[9]發(fā)現(xiàn)姜黃素作用于口腔癌SAS細(xì)胞后，流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ROS表達(dá)增加，增加的ROS會(huì)使CRT暴露，誘導(dǎo)口腔惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD，與實(shí)驗(yàn)組相比，未使用姜黃素的SAS細(xì)胞，細(xì)胞膜表面CRT表達(dá)量較低。2)細(xì)胞凋亡模式：細(xì)胞凋亡模式與caspase- 8、BAP31 和Bcl- 2家族蛋白Bax和Bak蛋白息息相關(guān)。當(dāng)下調(diào)或抑制上述蛋白時(shí)，口腔惡性腫瘤的免疫原性也會(huì)受到相應(yīng)抑制，暴露在細(xì)胞膜上的CRT會(huì)相應(yīng)降低。3)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)模式(ER-Golgi)：重新排列的肌動(dòng)蛋白骨架會(huì)使CRT從ER轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，進(jìn)而與囊泡相關(guān)蛋白VAMP1、質(zhì)膜相關(guān)蛋白SNAP23相互作用，最終使CRT轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面[10](圖1)。

圖1 CRT通過(guò)三種途徑暴露于細(xì)胞膜表面

2 HSP與口腔惡性腫瘤

HSP被認(rèn)為是一類(lèi)高度保守的分子伴侶，廣泛分布于細(xì)菌和哺乳動(dòng)物之中。HSP包括HSP90、HSP70、HSP60及HSP27等，分子量依次遞減。

2.1 HSP90與口腔惡性腫瘤的關(guān)系

近年來(lái)，HSP90已成為治療口腔惡性腫瘤的熱點(diǎn)，HSP90在口腔惡性腫瘤細(xì)胞中的蛋白量占比不足1%，可以與下游的蛋白(MIF,AKT,mTOR等)相互作用影響口腔惡性腫瘤細(xì)胞的生存[11]。Wu等[12]發(fā)現(xiàn)蒿甲醚作用于舌癌Cal27細(xì)胞后，細(xì)胞中HSP90，p-Akt和p-mTOR的表達(dá)下調(diào)，而Akt的表達(dá)沒(méi)有明顯改變，證實(shí)了HSP90 /Akt途徑可能與蒿甲醚誘導(dǎo)的Cal27細(xì)胞凋亡有關(guān)。 研究顯示，HSP90存在于惡性腫瘤的細(xì)胞表面，能與惡性腫瘤細(xì)胞表面的其他相關(guān)蛋白相互作用，調(diào)節(jié)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和轉(zhuǎn)移[13]。HSP90與口腔惡性腫瘤新生血管的生成也有密切關(guān)聯(lián)，它可以促進(jìn)口腔惡性腫瘤生長(zhǎng)[14]。Tatsuo等[15]發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用HSP90拮抗劑NVP-AUY922時(shí)，HSP90對(duì)口腔惡性腫瘤細(xì)胞的促增殖作用將減弱，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明NVP-AUY922具有抗口腔惡性腫瘤增殖作用。因此，可通過(guò)靶向抑制HSP90表達(dá)來(lái)抑制口腔惡性腫瘤的增殖。除抑制劑外，HSP疫苗，外泌體和miRNA技術(shù)等手段都可破壞HSP90對(duì)口腔惡性腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用，使口腔惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生裂解，凋亡[16-17]。

2.2 HSP70與口腔惡性腫瘤的關(guān)系

HSP70是一種主要存在于哺乳動(dòng)物中的應(yīng)激蛋白，分子量約為70 kDa,與正常細(xì)胞相比，應(yīng)激狀況下的細(xì)胞HSP70表達(dá)量顯著增加。HSP70的一級(jí)結(jié)構(gòu)由3個(gè)功能域構(gòu)成：1)具有ATPase活性區(qū)的N端，分子量為45 kDa；2)多肽結(jié)合區(qū)域，分子量為18 kDa；功能是作為分子伴侶；3)C端的結(jié)構(gòu)未得到徹底闡明，推測(cè)其可能與某一蛋白結(jié)合而發(fā)揮作用。HSP70在口腔惡性腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著雙重作用，既可以激活細(xì)胞免疫，殺傷腫瘤細(xì)胞，又可以提高腫瘤細(xì)胞免疫逃逸能力，進(jìn)而減少對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷，保護(hù)腫瘤細(xì)胞[18-19]。研究顯示，T細(xì)胞輔助因子Th1在細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用，HSP70可通過(guò)增加Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞的比值來(lái)使Th1細(xì)胞增多，最終達(dá)到增強(qiáng)細(xì)胞免疫的效果[20]。此外HSP70與肽結(jié)合后，可激活T淋巴細(xì)胞，發(fā)揮抗口腔惡性腫瘤作用[21]。Fas是Caspase-8上游信號(hào)死亡誘導(dǎo)信號(hào)，HSP70可與其成員相互作用來(lái)抑制細(xì)胞凋亡[22]。此外在氧化應(yīng)激模式下，HSP70可通過(guò)穩(wěn)定Bcl-2來(lái)保護(hù)細(xì)胞免于凋亡。由于HSP70與組織相容性復(fù)合體I(major histocompatibility complex I，MHCI)及惡性腫瘤免疫原性的關(guān)系沒(méi)有得到徹底闡明，HSP70對(duì)口腔惡性腫瘤細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

2.3 HSP60與口腔惡性腫瘤的關(guān)系

HSP60是分子量為60 kDa的伴侶蛋白，主要存在于真核細(xì)胞的線粒體中，由于HSP10也存在于線粒體中，所以兩者可以相互作用。人類(lèi)HSP60與HSP10基因并列位于2號(hào)染色體中，且共享雙向啟動(dòng)子[23]。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)HSP60不僅存在于線粒體中，在細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜表面以及細(xì)胞外均有表達(dá)。HSP60的分子機(jī)制具有矛盾性，一方面，HSP60會(huì)先從線粒體釋放出來(lái)，然后進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)中的HSP60會(huì)激活Caspase-3，從而促進(jìn)口腔惡性腫瘤細(xì)胞凋亡，另一方面HSP60可與前半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(pro-Caspase-3，pC3)形成穩(wěn)定的復(fù)合物，發(fā)揮抗凋亡作用[24]。Huang等[25]研究發(fā)現(xiàn)HSP60可以穩(wěn)定凋亡抑制蛋白survivin水平并抑制p53使腫瘤細(xì)胞存活。正常細(xì)胞和口腔惡性腫瘤細(xì)胞的表面也可存在HSP60，口腔惡性腫瘤細(xì)胞表面的HSP60會(huì)先刺激DC，然后誘導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫應(yīng)答[26]。Zhou等[27]研究發(fā)現(xiàn)HSP60還可通過(guò)toll樣受體4(TLR4)的信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)達(dá)到增強(qiáng)CD4+CD25+Fxop3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能。

2.3.1 HSP60具有致炎作用 HSP60可誘導(dǎo)線粒體應(yīng)激(激活NLRP3炎性小體)和ROS生成并激活Caspase-1增強(qiáng)IL-1β的產(chǎn)生[28-29]。Chen等[30]發(fā)現(xiàn)HSP60激活NLRP3炎癥小體可促進(jìn)口腔惡性腫瘤的發(fā)生，當(dāng)阻斷NLRP3炎性小體表達(dá)時(shí)，口腔惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)得到明顯抑制。通過(guò)抑制HSP60/IL-1β通路可能為口腔鱗狀細(xì)胞癌的治療提供一種新思路。

2.3.2 HSP60可介導(dǎo)耐藥性 HSP60可通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)等機(jī)制造成腫瘤細(xì)胞耐藥。HSP60在卵巢癌細(xì)胞中表達(dá)量顯著增加，推測(cè)其與卵巢癌順鉑和奧沙利鉑藥物耐藥有關(guān)[31-32]。同樣對(duì)于大腸癌細(xì)胞，當(dāng)抑制HSP60表達(dá)時(shí)，可逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞對(duì)5-氟尿嘧啶的耐藥性[33]。Buscemi等[34]研究發(fā)現(xiàn)HSP60可以保護(hù)口腔癌細(xì)胞免受化療藥物的影響，并促進(jìn)細(xì)胞增殖，這表明HSP60的過(guò)表達(dá)是口腔癌的一個(gè)危險(xiǎn)因素，當(dāng)使用HSP60抑制劑后，化療藥物對(duì)口腔癌的促凋亡作用明顯增強(qiáng)，由此建議在口腔惡性腫瘤治療中使用HSP60抑制劑。Campanella等[35]證明經(jīng)典治療口腔惡性腫瘤細(xì)胞藥物紫杉醇可導(dǎo)致HSP60表達(dá)降低，從而顯著促進(jìn)口腔惡性腫瘤細(xì)胞凋亡，推測(cè)HSP60可能通過(guò)介導(dǎo)口腔惡性腫瘤耐藥來(lái)促進(jìn)口腔惡性腫瘤細(xì)胞凋亡。綜上可知，HSP60介導(dǎo)口腔惡性腫瘤及其他惡性腫瘤細(xì)胞耐藥，HSP60抑制劑通過(guò)抑制HSP60表達(dá)來(lái)解除腫瘤細(xì)胞耐藥，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。未來(lái)通過(guò)進(jìn)一步研究HSP60及HSP60抑制劑與口腔惡性腫瘤耐藥之間的具體作用機(jī)制，以期提高抗癌藥物的作用效果，解決口腔惡性腫瘤細(xì)胞耐藥的問(wèn)題，提高口腔惡性腫瘤患者的生存質(zhì)量。

2.4 HSP27與口腔惡性腫瘤的關(guān)系

HSP27是存在于細(xì)胞質(zhì)中的低分子量伴侶蛋白(27 kDa)，其在低分子HSP家族中最為常見(jiàn)。HSP27主要通過(guò)自身磷酸化來(lái)發(fā)揮相應(yīng)的功能，促分裂原激活蛋白激酶(MAPKAPK2、MAPKAPK4)、環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷和蛋白激酶C可使HSP27磷酸化[36]。HSP27的作用靶點(diǎn)主要是絲氨酸15位、78位、82位(Ser-15、ser-78、Ser-82)的位點(diǎn)[37]。HSP27在口腔惡性腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，主要是因?yàn)槠鋮⑴c口腔惡性腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移與凋亡。Chen等[38]研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致口腔腺樣囊性癌細(xì)胞的侵襲性增強(qiáng)的機(jī)制之一是高表達(dá)的HSP27誘導(dǎo)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。Zheng等[39]研究發(fā)現(xiàn)HSP27還可以和細(xì)胞色素結(jié)合從而阻止細(xì)胞色素與胱天蛋白質(zhì)酶相互作用，達(dá)到抗口腔惡性腫瘤細(xì)胞凋亡的效果。Chen等[40]發(fā)現(xiàn)HSP27抑制劑槲皮素作用于口腔惡性腫瘤細(xì)胞后，其增殖能力得到明顯抑制。綜上可知，HSP27通過(guò)不同機(jī)制參與口腔惡性腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移與凋亡，HSP27抑制劑通過(guò)抑制HSP27表達(dá)來(lái)促進(jìn)口腔惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡。期待未來(lái)通過(guò)進(jìn)一步研究HSP27及HSP27抑制劑在口腔惡性腫瘤細(xì)胞中的具體作用機(jī)制，為臨床治療口腔惡性腫瘤及其他惡性腫瘤患者提供新的思路，提高口腔惡性腫瘤患者的生存率和治愈率。

3 HMGB1與口腔惡性腫瘤

HMG于1970s在牛胸腺中發(fā)現(xiàn)，其亞類(lèi)HMGB1含量最為豐富，分子量約為30kDa，主要存在于細(xì)胞核中。HMGB1由近端DNA結(jié)構(gòu)域的A盒、B盒以及遠(yuǎn)端的C末端組成，其中A盒和B盒成堿性，而C末端呈酸性[41]。

HMGB1通過(guò)主動(dòng)釋放和被動(dòng)釋放兩種方式從胞核經(jīng)胞質(zhì)分泌到胞外：。HMGB1在腫瘤細(xì)胞中具有兩面性，一方面HMGB1可通過(guò)與糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products，RAGE)聯(lián)合，激活NF-kB信號(hào)通路，最終促進(jìn)口腔惡性腫瘤組織血管的生成，促進(jìn)口腔惡性腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，HMGB1與RAGE結(jié)合后還可通過(guò)JNK/P38/MAPK通路引起炎性反應(yīng)[42-43]。研究顯示，中晚期口腔癌細(xì)胞細(xì)胞外HMGB1就是通過(guò)此路徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，當(dāng)阻斷HMGB1與RAGE的相互作用后，此信號(hào)通路減弱或完全消失，口腔惡性腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)作用由此受到抑制[44]。Sakamoto等[45]研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可與RAGE相互作用促進(jìn)口腔鱗狀細(xì)胞癌SAS細(xì)胞增殖，當(dāng)使用HMGB1抑制劑FPS-ZM1后，SAS細(xì)胞的增殖能力受到明顯抑制，且HMGB1與RAGE表達(dá)降低。另一方面，胞外HMGB1可以和抗原呈遞細(xì)胞上的 TLR-4結(jié)合，誘導(dǎo)未成熟的DC成熟，從而增強(qiáng)對(duì)口腔惡性腫瘤細(xì)胞的殺傷作用[46-47](圖2)。

4 ATP與口腔惡性腫瘤

ATP是口腔惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD后最先被發(fā)現(xiàn)的DAMPs，ATP對(duì)于正常細(xì)胞來(lái)說(shuō)無(wú)損傷作用，相反，其對(duì)口腔惡性腫瘤細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)[48]。

當(dāng)I型ICD誘導(dǎo)劑(如化療藥物)作用于口腔惡性腫瘤細(xì)胞時(shí)，腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬而釋放ATP，當(dāng)II型ICD誘導(dǎo)劑(如Hyp-PDT)作用于口腔惡性腫瘤細(xì)胞時(shí)，可通過(guò)經(jīng)典分泌途徑以及PERK調(diào)節(jié)的分泌和PI3K激酶依賴(lài)性細(xì)胞外運(yùn)輸途徑釋放ATP[49]。胞外的ATP可與DC表面受體P2X7R、P2Y2R相互作用，誘導(dǎo)DC細(xì)胞成熟以及抗原的加工與呈遞，成熟的DC細(xì)胞通過(guò)激活CD4+、CD8+T細(xì)胞以及NK細(xì)胞來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用[50]。此外ATP可被CD39和CD73水解為AMP+ADP+腺苷，腺苷水平的增加會(huì)抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞，從而促進(jìn)口腔惡性腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移，使用CD73阻滯劑后，口腔惡性腫瘤的增長(zhǎng)受到明顯抑制[51](圖3)。隨著細(xì)胞外ATP在抗口腔惡性腫瘤的作用機(jī)制被進(jìn)一步研究，未來(lái)口腔惡性腫瘤患者的治療方式會(huì)得到進(jìn)一步拓寬，患者的生存質(zhì)量也會(huì)得到進(jìn)一步提高。

圖3 釋放到胞外的ATP對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用

5 結(jié) 語(yǔ)

ICD是細(xì)胞死亡方式的一種，它可以誘導(dǎo)DAMPs的釋放，釋放的DAMPs又可增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)口腔惡性腫瘤的殺傷作用。DAMPs主要包括CRT、HSP、HMGB1、ATP等。

常見(jiàn)的放化療可以使口腔惡性腫瘤細(xì)胞發(fā)生ICD，通過(guò)ER應(yīng)激或ROS的產(chǎn)生誘導(dǎo)CRT、HSP70、HSP90的暴露以及HMGB1、ATP的釋放，但上述信號(hào)分子的暴露或釋放的階段不同?？煽偨Y(jié)為ICD前、中、后三期：1)ICD前期：ER應(yīng)激-CRT暴露，CRT+CD91刺激DC細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞；2)ICD中期：ATP的釋放以及HSP70、HSP90的暴露，ATP可與P2X7R或P2Y2R結(jié)合，激活DC細(xì)胞來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用，而暴露的HSP70、HSP90也可通過(guò)多種途徑參與抗腫瘤免疫治療；3)ICD后期：HMGB1的釋放，HMGB1+TLR4激活DC細(xì)胞成熟，成熟的DC細(xì)胞將抗原呈遞給T細(xì)胞，從而殺傷口腔惡性腫瘤細(xì)胞。其他關(guān)于ICD抗口腔惡性腫瘤的免疫機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

新型的光動(dòng)力療法作為誘導(dǎo)ICD的一種物理方法，可誘導(dǎo)DC細(xì)胞成熟，DC細(xì)胞與口腔惡性腫瘤細(xì)胞相互作用，引起CD83、CD86、HLA-DR的表達(dá)以及IL-6、TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生[52]。在口腔惡性腫瘤免疫治療中，聯(lián)合治療相對(duì)于單一治療效果更佳，如吡哆醇和順鉑聯(lián)合作用于口腔惡性腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致更多的CRT、HSP70暴露及HMGB1及ATP釋放[53]。聯(lián)合治療可作為口腔惡性腫瘤臨床治療的基礎(chǔ)，用以提高患者的生存率。

通過(guò)前文介紹可知DAMPs在口腔惡性腫瘤細(xì)胞ICD中發(fā)揮重要作用。未來(lái)可進(jìn)一步探索DAMPs的功能及所涉及的作用機(jī)制，為臨床口腔惡性腫瘤治療及藥物研究提供更多思路。

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