高華杰，季蘇瓊，馬雪，畢抓勁，張清，楊夢歌，卜碧濤

先天性肌病是一組臨床和遺傳異質(zhì)性肌肉疾病[1,2]，其臨床表現(xiàn)為出生時或出生后肌張力低下、肌無力、先天性骨骼畸形，伴或不伴運動發(fā)育遲滯，可有心肌、呼吸肌及眼肌異常但較少見，病情相對穩(wěn)定或呈緩慢進展[3-5]。現(xiàn)報道1例先天性肌病并對相關(guān)進展進行文獻回顧。

1 資料與方法

1.1 病例資料

患者，男，9歲7個月，主因“四肢無力9年余，加重伴右側(cè)肢體陣發(fā)性疼痛不適3天”于2017年3月28日入院?；颊咦杂字w肌力差，2歲時才能自行行走，伴明顯的行走不穩(wěn)，反復(fù)就醫(yī)。3歲時肌活檢結(jié)果提示先天性肌病可能，電鏡示脂質(zhì)沉積性肌病。給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善肌肉代謝等對癥支持治療，患者病情反復(fù)波動-好轉(zhuǎn)。3天前無明顯誘因逐漸出現(xiàn)右側(cè)肢體陣發(fā)性疼痛，以右側(cè)肘關(guān)節(jié)及小腿為甚，伴右肘關(guān)節(jié)曲伸受限，左側(cè)手指間斷不自主呈爪形捏合，動作笨拙，行走不利，易摔跤。既往史：患兒順產(chǎn)，自幼體弱，體型偏瘦，體力較同齡人差，智力發(fā)育尚可。否認肝炎、結(jié)核等傳染病接觸式史，否認藥物及食物過敏史。家族史：父母近親婚配，弟弟無類似病史。

入院查體：神志清楚，吐詞清晰，雙瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對光反射靈敏，眼球活動自如；行走不穩(wěn)，四肢肌力4級，肌張力減低，腱反射可，深淺感覺未見明顯異常，病理征（-）；頸軟、無抵抗，克氏征（-），Gower（+）。胸部、腹部查體未見明顯異常。入院前輔助檢查：2011年我院右側(cè)腓腸肌肌肉活檢：HE示肌纖維大小形態(tài)基本正常，未見壞死及再生，未見核內(nèi)移，未見異?？张莼虬w，未見炎癥細胞浸潤，未見小血管炎癥，結(jié)締組織增生不明顯；ATP未見群組，I型纖維占明顯優(yōu)勢，約70%～80%，II型纖維較少，大小形態(tài)基本正常，未見肯定萎縮纖維，見圖1。電鏡有串珠樣脂質(zhì)沉積。2011年外院查DMD基因未見異常。

圖1 患者右側(cè)腓腸肌肌肉活檢ATP酶染色（×100）

入院后輔助檢查：血常規(guī)、甲狀腺功能全套、甲狀腺免疫全套、葡萄糖、糖化血紅蛋白、凝血四項未見明顯異常。心梗三項：肌紅蛋白＞1200 ng/mL、肌酸激酶MB型同工酶＞300 ng/mL。生化全套（含血糖）：谷丙轉(zhuǎn)氨酶684 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶1479 U/L、肌酸激酶＞20000 U/L、乳酸脫氫酶＞1867 U/L。尿常規(guī)：茶色，紅細胞29.6/μL。心電圖：竇性心律，心電圖正常范圍。彩超心臟：心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)及瓣膜活動未見明顯異常，EF67%。磁共振-大、小腿平掃：雙側(cè)股二頭肌下段、雙側(cè)股直肌、雙小腿腓腸肌、比目魚肌、脛骨前肌、脛骨后肌、腓骨長短肌走行區(qū)異常信號，見圖2?？紤]診斷為先天性肌病。

圖2 患者大、小腿肌肉核磁影像（2017年4月）

為緩解患者疼痛癥狀，經(jīng)患者家屬同意后給予甲基強的松龍120 mg靜滴，1次/d，同時給予護胃、補鉀、補鈣等對癥治療；患者及其父母、弟弟抽血查遺傳性肌病基因?；驒z測結(jié)果顯示：患者LPIN1基因c.357_358insCT純合突變，見圖3。第1次復(fù)查血心梗三項：肌紅蛋白57.3 ng/mL、肌酸激酶MB型同工酶7.9 ng/mL；生化全套（含血糖）：谷丙轉(zhuǎn)氨酶312 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶107 U/L、肌酸激酶1291 U/L、乳酸脫氫酶1413U/L。甲基強的松龍改60 mg靜滴，1次/d，余治療不變。第2次復(fù)查血心梗三項：肌紅蛋白34.8 ng/mL、肌酸激酶MB型同工酶4.5 ng/mL；生化全套（含血糖）：谷丙轉(zhuǎn)氨酶169 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶57 U/L、肌酸激酶261 U/L、乳酸脫氫酶751 U/L。激素由靜脈滴注改為強的松30 mg口服，1次/d，維持治療。激素治療后患者肌酸激酶水平顯著降低，疼痛癥狀明顯減輕。

圖3 患者家系遺傳性神經(jīng)肌肉病基因檢測（2017年6月）

1.2 方法

收集資料并分析。通過Pubmed數(shù)據(jù)庫，輸入關(guān)鍵詞“LPIN1”和“myopathy”或“Rhabdomyolysis”，收集所有相關(guān)文獻（檢索時間截止2021年03月15日），得到所有關(guān)于先天性肌病和LPIN1基因的相關(guān)病例報道。采用描述性統(tǒng)計對符合條件的所有病例從臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)、病理類型和基因結(jié)果進行分析。

2 結(jié)果

共檢索文獻31篇（不包含綜述）。共搜索到LPIN1基因相關(guān)肌病患者66例，91%為兒童，9%為成人（≥18歲）。所有患者均表現(xiàn)為橫紋肌溶解（肌酸激酶顯著增高、肌痛、血紅蛋白尿），15%的患者心肌受累（其中40%猝死），呼吸肌受累未見。14%患者做過病理檢查（其中57%為尸檢）。所有患者均做了基因檢測（其中純合突變占72%，雜合突變占28%）。

3 討論

先天性肌病是由遺傳決定的肌肉結(jié)構(gòu)蛋白缺陷引起的異質(zhì)性疾病[2]。患者發(fā)病年齡早，主要表現(xiàn)為肌張力水平低下、肢體無力，病情相對穩(wěn)定或呈緩慢進展。發(fā)病率估計約為1∶25000[6]。先天性肌病患者肌肉核磁提示肢體近端骨骼肌脂肪化，以臀大肌、股直肌外的股四頭肌為重[2]。肌電圖呈肌源性損害或者正常。肌酸激酶水平通常正常或升高。根據(jù)肌肉活檢特征，先天性肌病通常分為5類：軸空性肌病、中心核肌病、桿狀體肌病、肌球蛋白儲積病和先天性肌纖維類型不均[1,7]。先天性肌病的診斷要點包括臨床評估（癥狀、體征、詳細的家族史），肌肉核磁檢查，血清肌酸激酶測定，肌電圖。但鑒于肌酸激酶水平通常正?；蜉p度升高，對于先天性肌病的診斷并不是特別有幫助，而肌電圖也可以是正常的。因此，肌肉活檢（包括組織學(xué)、免疫組織化學(xué)和電子顯微鏡檢查）、基因檢測作為一種新興的檢查手段越來越多的應(yīng)用于臨床診斷。該病例患者表現(xiàn)為橫紋肌溶解（肌酸激酶顯著增高、肌痛、血紅蛋白尿癥）。橫紋肌溶解癥的病因可分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性因素[8-11]。其中，創(chuàng)傷性因素有運動過量、擠壓；非創(chuàng)傷性因素有藥物（他汀類、貝特類、中藥甘草制劑）、內(nèi)分泌疾病（低鉀血癥、糖尿病、原發(fā)性醛固酮增多癥、甲狀腺機能減退癥等）、中毒（食物、百草枯等毒物），其他原因如感染、遺傳性和自身免疫性疾病等[12,13]。

本次報告的患者自幼以肢體無力起病，此次發(fā)病伴有肌痛，茶色尿，肌酸激酶水平增高，神經(jīng)電生理提示肌源性損害，肌肉核磁示雙側(cè)大、小腿肌肉異常信號，考慮提示肌炎或肌病可能，肌肉活檢提示本患者考慮先天性肌病伴I型纖維優(yōu)勢，診斷為先天性肌病。患者LPIN1基因c.357_358insCT純合突變（圖2），為常染色體隱性遺傳，主要臨床表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性橫紋肌溶解、肌肉疼痛、肌無力等等[14]，與本例患者癥狀相符。因此推測，LPIN1基因c.357_358insCT純合變異可能為該受檢者的致病突變。其父親、母親、弟弟均在LPIN1基因上檢出c.357_358insCT雜合變異（圖2）；因此推測，患者在LPIN1基因c.357_358insCT純合變異分別遺傳自其父母（圖4）。人類LPIN1基因定位于2號染色體2p25.1處，基因長度為2672 bp，編碼890個氨基酸[15]。LPIN1基因最初是Langner在fld（fatty liver dystrophy）基因突變小鼠中發(fā)現(xiàn)的[16]，Zeharia等[17]認為LPIN1的常染色體隱性突變是嚴重復(fù)發(fā)橫紋肌溶解的原因。LPIN1主要在骨骼肌和脂肪組織中表達[15,18,19]。LPIN1在肌肉中顯著表達，是一種依賴于Mg2+的磷脂酸磷酸水解酶，催化磷脂酸去磷酸化生成二酰甘油和無機磷酸鹽[20]。LPIN1突變會造成多種疾病，迄今為止已有48例患者共計46個LPIN1突變位點被報道，見圖5[21]。我們首次報告了LPIN1基因c.357_358insCT純合變異見于先天性肌病。

圖4 本例患者家系圖

圖5 LPIN1蛋白結(jié)構(gòu)及已報道的人類LPIN1突變位點[21]

幼年起病、橫紋肌溶解是該病例的主要特點。1例LPIN1基因純合突變的患者，只有母親為攜帶者，多次橫紋肌溶解發(fā)作糖皮質(zhì)激素（地塞米松）治療有效[22]。這與糖皮質(zhì)激素具有抗炎作用而且影響碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝有關(guān)。已報道的患者均有橫紋肌溶解表現(xiàn)，LPIN1病的預(yù)后差，有報道1/3的患者在橫紋肌溶解危象中死亡[23]。

目前還沒有可以治愈先天性肌病的方法，只能給予對癥治療[24,26]。如關(guān)節(jié)攣縮及脊柱側(cè)彎者給予矯形治療；吞咽障礙和喂養(yǎng)困難可予吞咽訓(xùn)練或鼻飼、甚至胃造瘺術(shù)以保證充足的營養(yǎng)支持；呼吸功能障礙者給予呼吸訓(xùn)練、肺部物理治療，必要時可給予機械通氣支持。因此，先天性肌病患者的治療需要多學(xué)科共同參與，如神經(jīng)科、康復(fù)醫(yī)學(xué)科、兒科、整形外科、神經(jīng)心理科等[25,26]。基因診斷將為患者家庭的遺傳咨詢提供幫助，明確的基因診斷可以通過產(chǎn)前診斷，降低下一胎及下一代患相同疾病的風(fēng)險。目前先天性肌病尚無根治方法，但已有動物實驗顯示基因替代治療將是單基因遺傳先天性肌病最具希望的治療措施[27]。