李小剛，楊東東，胡波，周成芳，李文濤，莊慧魁，周佩洋，汪青松，陳會茹，宋穎民0，宋冬晶，崔建忠，王化剛

缺血性卒中是常見的卒中類型，占卒中的60%～80%，缺血性卒中急性期通常采用溶栓、介入、抗血小板、抗凝、神經(jīng)保護(hù)、降纖及對癥治療的方法進(jìn)行治療[1]。盡管上述治療能有效改善患者預(yù)后，但在部分患者中仍存在療效欠佳等治療問題，如阿司匹林是指南推薦的缺血性卒中防治的基石，但部分患者因存在藥物抵抗而治療無效[2]。中西醫(yī)結(jié)合治療缺血性卒中能進(jìn)一步減輕患者的神經(jīng)功能缺損，改善臨床癥狀及減少后遺癥的發(fā)生[3-4]。根據(jù)我國指南推薦，中西醫(yī)結(jié)合治療應(yīng)在缺血性卒中的急性期盡早開展[5]。目前口服中成藥主要用于卒中恢復(fù)期，尋找能夠在急性期與西藥相結(jié)合的有效中藥對缺血性卒中的治療至關(guān)重要。本研究通過對缺血性卒中急性期患者使用腦脈利顆粒并觀察患者90 d的NIHSS、Barthel指數(shù)（Barthel index，BI）、mRS評分來探討腦脈利顆粒對患者短期預(yù)后的影響，并評估其臨床療效與安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的多中心臨床研究。選擇2015年5月-2018年3月北京市、上海市、湖北省、四川省、山東省、黑龍江省、河北省等省市的13家研究中心神經(jīng)內(nèi)科收治的缺血性卒中急性期患者。采用分層區(qū)組隨機(jī)化方法，借助SAS 9.3統(tǒng)計軟件給定種子數(shù)，產(chǎn)生受試者的隨機(jī)編碼表及分配匿藏，將患者分為治療組和對照組。本研究為雙盲設(shè)計，采用二級設(shè)盲。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①前循環(huán)缺血性卒中，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②發(fā)病后7～14 d；③NIHSS評分4～20分；④年齡50～80歲；⑤首次發(fā)病或復(fù)發(fā)性缺血性卒中但未遺留神經(jīng)功能缺損（此次發(fā)病前mRS 0～1分）；⑥患者及家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往6個月內(nèi)有腦出血病史；②存在意識障礙；③發(fā)病后進(jìn)行了靜脈溶栓或血管內(nèi)治療（如動脈溶栓、取栓、超早期血栓抽吸和支架成形術(shù)等）；④經(jīng)檢查證實由腦腫瘤、腦外傷、腦寄生蟲病、風(fēng)濕性心臟病、代謝紊亂等其他病因所致卒中；⑤TIA、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血和無癥狀腦梗死；⑥不能口服用藥；⑦有口服抗凝藥史；⑧合并其他影響肢體活動的功能性疾??；⑨合并無法控制的嚴(yán)重高血壓[經(jīng)治療后收縮壓≥160 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）]或糖尿?。ㄑ恰?2.22 mmol/L）；⑩合并活動性潰瘍或有出血傾向；合并嚴(yán)重循環(huán)、呼吸系統(tǒng)疾病及慢性肝臟、腎臟功能障礙者；妊娠或哺乳期女性；殘疾患者；已知對本藥物成分過敏及過敏體質(zhì)者；研究者認(rèn)為不適合入選或患者有影響研究因素的情況；3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗。

本研究經(jīng)北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查和批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號：（2015）藥倫審第（08-2）號]。

1.2 治療方法 兩組均按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》，給予抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂、控制血壓等標(biāo)準(zhǔn)藥物治療[6]。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用腦脈利顆粒模擬劑，每次10 g，3次/日，連續(xù)使用20 d；治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用腦脈利顆粒（江蘇柯菲平醫(yī)藥股份有限公司），每次10 g，3次/日，連續(xù)使用20 d。

1.3 數(shù)據(jù)收集及終點(diǎn)事件 收集入組患者的性別、年齡等人口學(xué)信息；血管危險因素（既往高血壓、糖尿病、冠心病、卒中、高脂血癥病史），入組時BMI、收縮壓和舒張壓等臨床資料；記錄此次發(fā)病前用藥史（包括抗血小板聚集、溶栓藥物及心腦血管疾病相關(guān)的中藥制劑）、物理治療（包括針灸、耳針、電針、脈沖、電刺激）、康復(fù)治療及藥物過敏史。

由接受過培訓(xùn)的醫(yī)師采用標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)語及統(tǒng)一量表對患者進(jìn)行NIHSS、BI及mRS評估，分別在基線、治療后30 d、60 d和90 d進(jìn)行NIHSS和BI的評分，在基線和治療后90 d進(jìn)行mRS的評分，以mRS≤2分為功能獨(dú)立。隨訪90 d內(nèi)心腦血管事件的發(fā)生率，包括心肌梗死、缺血性卒中和TIA，以分析腦脈利顆粒對缺血性卒中二級預(yù)防的療效。安全性指標(biāo)包括一般身體檢查、心電圖及實驗室血常規(guī)、尿便常規(guī)與凝血功能檢查等異常結(jié)果，在基線及治療后90 d進(jìn)行評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析采用SPSS 9.3統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以例數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布，以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究共入組190例患者，治療組95例，對照組95例，其中治療組完成93例（2例脫落），對照組完成94例（1例脫落），最終187例納入統(tǒng)計分析，其中男性108例，女性79例，年齡50～80歲。

2.1 一般資料比較 治療組和對照組的年齡、性別分布等人口學(xué)信息差異無統(tǒng)計學(xué)意義，既往血管危險因素的發(fā)生率、既往治療和入院查體等指標(biāo)的差異也沒有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 治療組和對照組臨床資料比較

2.2 治療組和對照組治療有效性比較 發(fā)病后90 d NIHSS評分結(jié)果顯示，治療組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；發(fā)病后60 d及90 d BI評分結(jié)果顯示，治療組高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 治療組和對照組治療有效性比較

90 d隨訪時，治療組mRS缺失43例，對照組缺失52例，故納入90 d功能獨(dú)立分析的患者為治療組50例，對照組52例，治療組功能獨(dú)立率為70.00%（35/50），對照組為45.24%（19/42），治療組90 d功能獨(dú)立率高于對照組（P=0.016）。

兩組90 d內(nèi)發(fā)生心腦血管事件的例數(shù)為治療組1例（缺血性卒中），對照組0例，兩組治療期間心腦血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（1.08%vs0）。

2.3 治療組和對照組安全性結(jié)局比較 治療期間治療組出現(xiàn)肝功異常1例（1.08%），腎功能異常1例（1.08%），對照組治療期間未出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

本研究的結(jié)果提示，常規(guī)藥物聯(lián)合腦脈利顆粒治療對缺血性卒中急性期患者的神經(jīng)功能缺損、日常生活能力及殘障方面的改善優(yōu)于常規(guī)治療，這種差異在發(fā)病后90 d時更為顯著。90 d隨訪時，治療組的NIHSS和BI評分均顯著優(yōu)于對照組，60 d隨訪時，治療組BI評分優(yōu)于對照組，而30 d隨訪時，治療組和對照組的NIHSS和BI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。腦脈利顆粒治療對急性缺血性卒中患者發(fā)病后短期內(nèi)神經(jīng)功能和生活獨(dú)立能力的改善并不顯著的原因可能是本研究嚴(yán)格限定急性期合并用藥并禁止其他類似作用藥物的使用，給患者入組帶來一定困難，研究樣本量較小，因此兩組的NIHSS評分在30 d和60 d隨訪時未體現(xiàn)出顯著差異。另外，本研究治療組和對照組90 d的心腦血管事件發(fā)生率無顯著差異。在后續(xù)研究中可增加研究樣本量或延長隨訪期，以確證腦脈利顆粒對缺血性卒中患者短期神經(jīng)功能恢復(fù)和心腦血管事件復(fù)發(fā)的影響。

炎癥反應(yīng)是缺血性卒中后病理損傷的重要機(jī)制之一，腦缺血后血腦屏障破壞、炎性細(xì)胞活化與浸潤可誘發(fā)和加重炎癥反應(yīng)，引發(fā)一系列復(fù)雜的病理反應(yīng)，導(dǎo)致腦組織損傷[7-9]。既往研究提示，腦脈利顆粒可抑制TNF、IL-6等炎癥因子的釋放，減少白細(xì)胞黏附，具有明顯的抗炎作用[10]。另外，內(nèi)源性血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及其受體是缺血性卒中后內(nèi)源性促血管新生的重要因素，也是影響卒中后神經(jīng)發(fā)生的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子[11-13]。近期研究提示血管新生對缺血性卒中患者的預(yù)后改善有促進(jìn)作用，血管新生是缺血性卒中治療可能的潛在靶點(diǎn)[14]。腦脈利顆粒的前期研究顯示，其能通過提高VEGF受體表達(dá)促進(jìn)血管新生，提示其改善缺血性卒中患者預(yù)后的潛在機(jī)制可能與其促血管新生有關(guān)。

本研究的結(jié)果顯示，缺血性卒中急性期在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用腦脈利顆?？蓽p輕患者的神經(jīng)功能缺損與殘障，同時提高患者的日常生活能力，并有效改善患者短期預(yù)后，且治療安全性良好。腦脈利顆粒為缺血性卒中急性期的口服藥物治療提供了新的選擇，為缺血性卒中的中西醫(yī)結(jié)合治療提供了新思路。

【利益沖突】所有作者均申報無利益沖突。

【點(diǎn)睛】本研究通過多中心、前瞻性、隨機(jī)對照和雙盲設(shè)計，分析了腦脈利顆粒聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科治療對急性缺血性卒中的療效，結(jié)果顯示腦脈利顆?？梢愿纳苹颊叩亩唐陬A(yù)后且不增加不良反應(yīng)，但限于樣本量較小和隨訪時間較短，未發(fā)現(xiàn)腦脈利顆粒有利于缺血性卒中的短期二級預(yù)防。