周世秋 高華 陳蓉

摘要：急性巨核細(xì)胞白血?。ˋMKL）以骨髓巨核細(xì)胞異常增殖為特點(diǎn)，是一種非常罕見的白血病。AMKL 的原始巨核細(xì)胞形態(tài)呈多形性，形態(tài)學(xué)特征不典型，缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。常見的基因重排包括RBM15-MKL1，CBF2T3-GLIS2，NUP98-KDM5A和KMT2A。臨床證實(shí)4歲以下兒童DS-AMKL，予減低劑量的髓系白血病化療方案，預(yù)后良好，臨床不推薦異基因造血干細(xì)胞移植及中樞放療。成年AMKL患者預(yù)后很差。化療完全緩解后行異基因造血干細(xì)胞移植，部分AMKL患者可從中獲益，但復(fù)發(fā)率高，生存期短。目前AMKL尚無療效確切的靶向治療藥物。有研究表明，ANP32A在AMKL的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，可能成為治療AMKL的理想靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：急性巨核細(xì)胞白血病;唐氏綜合征相關(guān)髓系白血病;MICM診斷

【中圖分類號(hào)】R733.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）11-01

【病例報(bào)道】

1、病史

患者為72歲老年男性。反復(fù)乏力、納差，伴咳嗽、咳痰2個(gè)月?；疾∫詠恚w重減輕約5公斤。既往無冠心病、高血壓、糖尿病等慢性病史。

2、查體

生命體征平穩(wěn)，貧血貌，雙側(cè)腋窩可捫及淋巴結(jié)腫大，約2cm*2cm大小，活動(dòng)可，質(zhì)地韌，無觸痛;叩診心相對(duì)濁音界向左增大，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音;雙肺呼吸音減低，未聞及慢性干濕啰音。腹平坦，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及。雙下肢不腫。

3、常規(guī)生化檢驗(yàn)

血常規(guī)：白細(xì)胞數(shù)目 5.39*10^9/l、中性粒細(xì)胞數(shù)目 2.71*10^9/l、紅細(xì)胞數(shù)目1.54*10^12/l、血紅蛋白 42g/l、血小板數(shù)目 4*10^9/l、網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)目 0.002**10^12/l、異常細(xì)胞 8.00%。肝功能：乳酸脫氫酶 1134.10U/L，轉(zhuǎn)氨酶及蛋白正常;腎功能：尿素 13.53mmol/l、肌酐 135.00umol/l、內(nèi)生肌酐清除值 19.0ml/min、尿酸 452.70umol/l、β2-微量球蛋白 4.65mg/l。乙肝表面抗體及核心抗體陽性，丙肝、梅毒及HIV標(biāo)志物陰性。

4、影像學(xué)檢查

胸部CT：慢性支氣管炎、肺氣腫征象;左肺上葉微小結(jié)節(jié)，多系肉芽腫;左肺上葉、右肺下葉條索影灶;多個(gè)胸椎壓縮性改變。

5、MICM診斷

外周血涂片：外周血白細(xì)胞隨機(jī)分類粒系86.00%，其中原粒16.00%，成熟階段粒細(xì)胞易見大小不均、核固縮、脫顆粒等現(xiàn)象;單核細(xì)胞3.00%，其中幼稚單核細(xì)胞2.00%。查見有核紅細(xì)胞，成熟紅細(xì)胞輕度大小不一;查見微巨核細(xì)胞。

綜合患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查，臨床診斷考慮符合AMKL。

【文獻(xiàn)復(fù)習(xí)】

1、概述

急性巨核細(xì)胞白血?。ˋMKL）以骨髓巨核細(xì)胞異常增殖為特點(diǎn)，是一種非常罕見的白血病[1]。1985年AMKL被列入FBA血液系統(tǒng)惡性腫瘤分型系統(tǒng)中，并被命名為AML-M7。AMKL的發(fā)病年齡呈現(xiàn)明顯的兩級(jí)分化現(xiàn)象，一為成年人發(fā)病，另一發(fā)病高峰為1到3歲的兒童。AMKL是唐氏綜合癥（DS）患兒最常見的急性白血病類型。DS-AMKL患者預(yù)后良好，5年總生存率為80%，而非DS-AMKL患者預(yù)后差，即使予高強(qiáng)度化療，其生存率也僅為14%-34%。

2、形態(tài)及免疫學(xué)特征

骨髓中原始巨核細(xì)胞超過骨髓有核細(xì)胞的30%可診斷為AML-M7。AMKL 的原始巨核細(xì)胞形態(tài)呈多形性，形態(tài)學(xué)特征不典型，缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。需進(jìn)行血小板過氧化物酶檢測(cè)或通過細(xì)胞免疫分型來鑒定原始巨核細(xì)胞，原始巨核細(xì)胞表面特征性免疫標(biāo)記為CD61，CD42，CD41。抗血小板單克隆抗體CD41a 與CD61多表達(dá)于幼稚及分化較差的巨核細(xì)胞，而CD42b多表達(dá)于較成熟的巨核細(xì)胞，CD41a和CD61的特征性表達(dá)對(duì)AMKL有確診價(jià)值。因?yàn)檠“搴苋菀尊じ接谠技?xì)胞上，流式檢測(cè)時(shí)容易出現(xiàn)假陽性，因此胞漿CD41與CD61更具特異性及敏感性。另外，原始巨核細(xì)胞也特征性表達(dá)CD36。而細(xì)胞化學(xué)對(duì)M7的診斷價(jià)值有限，它通常應(yīng)用于其他常見類型白血病的臨床診斷中。

3、分子生物學(xué)機(jī)制

DS-AMKL患者，其特征性分子生物學(xué)改變?yōu)镚ATA1突變，幾乎所有DS-AMKL病例中都發(fā)現(xiàn)了GATA1的體細(xì)胞突變[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，兒童非DS相關(guān)AMKL患者中也存在一些分子生物學(xué)改變，并且證實(shí)這些分子生物學(xué)改變與疾病的臨床預(yù)后相關(guān)。

4、治療現(xiàn)狀

臨床證實(shí)4歲以下兒童DS-AMKL，予減低劑量的髓系白血病化療方案，預(yù)后良好。考慮到這部分患者復(fù)發(fā)率抵，化療效果良好，臨床上應(yīng)警惕治療相關(guān)死亡，避免過度治療，且臨床不推薦異基因造血干細(xì)胞移植及中樞放療。

成年AMKL患者預(yù)后很差，生存時(shí)間短，中位生存期僅為5-10個(gè)月。數(shù)據(jù)顯示，AMKL患者的總體生存（OS）及無復(fù)發(fā)生存（RFS）率均明顯低于M0-M6（除去M3）患者，而累積復(fù)發(fā)率則明顯高于M0-M6（除去M3）患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AML患者行HSCT治療，僅有AMKL是較差的預(yù)后因素。

目前AMKL尚無療效確切的靶向治療藥物。有研究指出，促進(jìn)原始巨核細(xì)胞多倍體化，誘導(dǎo)原始巨核細(xì)胞分化是AMKL較好的治療策略。其體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過ANP32基因沉默的6133/MPL W515L白血病細(xì)胞株能在沒有12-十四酸酯13-乙酸酯的前提下自發(fā)誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化，且表面CD41及CD42等成熟巨核細(xì)胞免疫標(biāo)記的表達(dá)明顯升高，此數(shù)據(jù)也在其他多種AMKL細(xì)胞株中得到了重復(fù)性驗(yàn)證。并且體外抑制ANP32A基因表達(dá)可以降低這些細(xì)胞在軟瓊脂中克隆形成的能力。同時(shí)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，下調(diào)ANP32A的表達(dá)可以顯著破壞6133/MPL W515L白血病細(xì)胞株誘導(dǎo)小鼠AMKL發(fā)病的能力，提高實(shí)驗(yàn)小鼠的存活率，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述研究事實(shí)表明，ANP32A可能是AMKL細(xì)胞維持高度增殖和去分化能力的關(guān)鍵因素，在AMKL的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。因此ANP32A可能成為治療AMKL的理想靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]陳霞， 郭曄， 劉芳，等. 兒童急性淋巴細(xì)胞白血病繼發(fā)治療相關(guān)性急性巨核細(xì)胞白血病一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J]. 白血病·淋巴瘤， 2020， 29（02）：107-111.