彭海琳

摘要：目的：探討新生兒高膽紅素血癥的病因，以提高防治水平。方法：對(duì)2020年1月-2020年12月成都市青白江區(qū)婦幼保健院1600例新生兒（ 新生兒科高膽紅素血癥病例545例，在產(chǎn)科新生兒1055例中隨機(jī)抽取非新生兒高膽紅素血癥545例作為對(duì)照）的臨床資料進(jìn)行分析，回顧性分析各病例引起高膽紅素血癥的病因及檢查化驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)。結(jié)果：新生兒高膽紅素血癥的病因依次為：圍產(chǎn)因素315例（19.68%），感染因素130例（8.12%），肝酶活性不足者100例（6.25%），新生兒溶血病67例（4.18%），G-6PD缺乏者4例（0.25%）。結(jié)論：加強(qiáng)圍生期保健，防治新生兒感染，正確指導(dǎo)母乳喂養(yǎng)，是降低新生兒高膽紅素血癥的有效措施。早期發(fā)現(xiàn)，早期干預(yù)，減少膽紅素腦病的發(fā)生是防治的最終目的。

關(guān)鍵詞：新生兒高膽紅素血癥;病因;防治

【中圖分類號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2021）11-01

我國每年活產(chǎn)嬰兒 1800 萬 ～ 2000 萬，新生兒高膽紅素血癥占住院新生兒首位，可達(dá) 30% ～ 50%[1]，而國外報(bào)道發(fā)生率足月兒為 10.5% 、早產(chǎn)兒為 25.3%[2]。新生兒高膽紅素血癥是新生兒期最常見的疾病，尤其是早期（ 出生后1周內(nèi)） ，由于新生兒膽紅素代謝的特點(diǎn)，新生兒出生后膽紅素（大部分為未結(jié)合膽紅素）在體內(nèi)積聚而引起，沒有發(fā)生結(jié)合的膽紅素有一定的腎毒性、肝毒性、腦毒性和心毒性，從而造成重要臟器不同程度的損傷，并且對(duì)機(jī)體免疫功能造成不良影響，特別是對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)的損傷是永久性的不可逆的[3][4]。其原因有很多，約 50% 足月兒和 80% 早產(chǎn)兒可出現(xiàn)皮膚黃疸，黃疸可由不同病因引起，既有生理性黃疸，也有病理性，臨床表現(xiàn)各異，嚴(yán)重者可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，產(chǎn)生膽紅素腦病，引起死亡或嚴(yán)重后遺癥[5]。董淑蘭[6]的研究亦認(rèn)為除重度高膽紅素血癥外，輕中度高膽紅素血癥也可對(duì)新生兒神經(jīng)損害，致神經(jīng)精神發(fā)育異常。因此，新生兒高膽紅素血癥是近年來逐漸受到重視，我院兒科近年來新生兒高膽紅素血癥占同期住院新生兒的34%以上，給家庭和社會(huì)均造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本文對(duì)545例新生兒高膽紅素血癥的病因、治療及預(yù)防措施進(jìn)行分析，為臨床早期預(yù)防、早期治療、減少后遺癥發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與病因

1.1 一般資料

本組545例均符合《實(shí)用新生兒學(xué)》新生兒高膽紅素血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①生后 24h內(nèi)出現(xiàn)黃疸，膽紅素濃度 > 102μmol /L; ②血清膽紅素每天上升 > 85μmol /L; ③足月兒血清膽紅素濃度 > 220μmoL /L，早產(chǎn)兒 > 255μmol /L; ④黃疸持續(xù)時(shí)間： 足月兒 > 2 周，早產(chǎn)兒 > 4 周; 或黃疸退而復(fù)現(xiàn); ⑤血清直接膽紅素 > 34μmol /L。

年齡1～28天，男265例，女214例;其中，早產(chǎn)兒15例，足月兒530例;出現(xiàn)黃疸日齡<3天185例，3～7天232例，7～28天128例。順產(chǎn)255例，剖宮產(chǎn)290例。體重< 2. 5kg 10例、2. 5～ 4. 0kg 522例、>4. 0kg 13例。

1.2 病因

新生兒高膽紅素血癥的病因，占第一位的是圍產(chǎn)因素315例（19.68%），包括孕母患糖尿病、肝內(nèi)膽汁淤積癥、妊高征、羊水過少或過多、宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)前使用催產(chǎn)素、鎮(zhèn)靜劑;新生兒窒息缺氧、酸中毒、頭顱血腫、顱內(nèi)出血、臍帶結(jié)扎過晚、胎便排出延遲、熱卡攝入不足、早產(chǎn)等;占第二位的是感染因素130例（8.12%），包括胎膜早破、母親有GBS感染、母親有發(fā)熱、母親有絨毛膜炎、新生兒肺炎、臍炎、腸炎、敗血癥、膿皰疹等; 占第三位的是肝酶活性不足者100例（18.34%）;占第四位的是新生兒溶血?。ˋBO溶血）67例（4.18%）;占第五位的是新生兒G-6PD酶缺乏者4例（0.25%）。其中發(fā)病日齡在生后 7d內(nèi)占97.6%。在產(chǎn)科新生兒1055例中隨機(jī)抽取非新生兒高膽紅素血癥545例中，未發(fā)現(xiàn)以上相關(guān)的因素。

1.3 治療

所有病例于入院當(dāng)天均進(jìn)行血常規(guī)、ABO溶血篩查、G6PD、血型、血清膽紅素、肝功能、血糖等實(shí)驗(yàn)室檢查。疑有膽道閉鎖的行 KDB超檢查，有窒息史的行頭顱CT及MRI檢查，有肺部體征者行胸片檢查等。入院后根據(jù)黃疸出現(xiàn)的時(shí)間、程度及可能的病因，在積極治療原發(fā)病的同時(shí)，主要采取綜合退黃治療，包括：（1）光療：按照Bhutani 曲線[8]，所有病例均給予藍(lán)光治療，達(dá)到加強(qiáng)藍(lán)光指征（換血線下3mg/dl以上）的病例給予加強(qiáng)藍(lán)光治療，監(jiān)測膽紅素值決定光療時(shí)間。（2）換血：按照Bhutani 曲線，達(dá)到換血指征的患兒進(jìn)行換血治療（需轉(zhuǎn)至有換血條件的上級(jí)醫(yī)院），均采用外周動(dòng)靜脈同步換血法。（3）肝酶誘導(dǎo)劑：苯巴比妥可增加尿苷二磷酸葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶（UDPGT）的生成和肝臟攝取未結(jié)合膽紅素的能力，5mg/kg，分2～3次口服。（4）微生態(tài)調(diào)節(jié)劑：媽咪愛主要由枯草桿菌和腸球菌組成，兩種細(xì)菌是腸道正常菌群，口服媽咪愛后能抑制腸道中β葡萄糖醛酸苷酶（β-GD）活性，減少腸道中膽紅素的腸肝循環(huán)，從而降低血清膽紅素[9]。（5）白蛋白：當(dāng)血清膽紅素水平接近換血值，且白蛋白水平<25 g/L 的新生兒，輸注白蛋白1g/kg，以增加其與未結(jié)合膽紅素的聯(lián)結(jié)，降低未結(jié)合膽紅素，防治核黃疸。（6）免疫球蛋白：ABO溶血者輸注免疫球蛋白1g/kg，可抑制吞噬細(xì)胞破壞致敏紅細(xì)胞。（7）糾正代謝性酸中毒：用5%碳酸氫鈉2～3ml/kg，提高pH值，利于白蛋白與未結(jié)合膽紅素的聯(lián)結(jié)。已經(jīng)達(dá)到干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)的新生兒需按照本新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識(shí)指南[10]給予及時(shí)的干預(yù)。

2 結(jié)果

我區(qū)新生兒高膽紅素血癥的病因依次為：圍產(chǎn)因素315例（19.68%），感染因素130例（8.12%），肝酶活性不足者100例（6.25%），新生兒溶血病67例（4.18%），G-6PD缺乏者4例（0.25%）。

3 討論

新生兒高膽紅素血癥是由于膽紅素生成過多，血漿白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素的能力差，肝臟細(xì)胞處理膽紅素的能力差及腸肝循環(huán)增加所致，是新生兒期的常見疾病，近年來呈增多趨勢，絕大多數(shù)以間接膽紅素升高為主。近年來，已有大量資料證實(shí)圍產(chǎn)因素已逐漸成為新生兒高膽紅素血癥的主要病因，包括母親和新生兒兩方面的各種因素，母患妊高征、心臟病、腎臟病、貧血等，新生兒可因缺氧影響肝酶活力而致高膽紅素血癥。母患糖尿病的新生兒黃疸加重， 除與紅細(xì)胞增多有關(guān)外，糖尿病母親的母乳中β葡萄糖醛酸苷酶濃度高于正常母親[11]。催產(chǎn)素引產(chǎn)也是引起高膽紅素血癥的常見原因，發(fā)病機(jī)制認(rèn)為催產(chǎn)素有抗利尿作用， 加入無電解質(zhì)的葡萄糖中輸注，可發(fā)生低鈉血癥，胎兒處于低滲狀態(tài)，促使紅細(xì)胞腫脹，脆性增加，失去變形性而溶血， 使膽紅素產(chǎn)生增多[12]。剖宮產(chǎn)可能是引起新生兒高膽紅素的圍產(chǎn)因素[13]，原因與剖宮產(chǎn)術(shù)中使用麻醉藥及術(shù)后預(yù)防感染使用抗生素有關(guān)[13-14]。

新生兒方面臍帶結(jié)扎過晚、紅細(xì)胞增多癥患兒紅細(xì)胞破壞增多使膽紅素增多。熱卡攝入不足、胎便排出延遲使膽紅素腸肝循環(huán)增加，導(dǎo)致黃疸加重。

頭顱血腫、顱內(nèi)出血等體內(nèi)出血時(shí)，引起血管外溶血，紅細(xì)胞破壞后所產(chǎn)生的膽紅素被吸收而加重黃疸。

早產(chǎn)兒肝臟不成熟，葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶不足，對(duì)膽紅素代謝不完全，引起高膽紅素血癥，甚至發(fā)生核黃疸。防治方面應(yīng)加強(qiáng)圍生期保健，加強(qiáng)高危妊娠的管理，降低早產(chǎn)兒的發(fā)生，改進(jìn)分娩措施，提高產(chǎn)科質(zhì)量，降低產(chǎn)傷的發(fā)生。

新生兒免疫功能低下，抵抗能力差，易患感染性疾病。感染引起紅細(xì)胞膜破壞導(dǎo)致溶血，并影響肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，使肝臟對(duì)膽紅素的結(jié)合能力降低，從而加重黃疸[15]。有研究表明，新生兒感染 按照發(fā)生時(shí)間的先后順序，可以分為宮內(nèi)感染、出生時(shí)感染、出生后感染，其中宮內(nèi)感染的病情危急，進(jìn)展快，病死率高，誘發(fā)高膽紅素血癥的程度較重，發(fā)生時(shí)間也相對(duì)較早，和膽紅素腦病危險(xiǎn)期有交叉，是圍生兒致殘和致死的重要原因之一[16][17]。特別是胎膜早破最易誘發(fā)宮內(nèi)感染，從而降低新生兒機(jī)體免疫力，細(xì)菌的吞噬能力減弱。胎膜早破還會(huì)誘發(fā)羊水污染，引起胎兒感染，嚴(yán)重者可能誘發(fā)新生兒敗血癥的發(fā)生。黃疸是新生兒敗血癥常見的臨床表現(xiàn)。胎膜早破誘發(fā)感染造成膽紅素水平升高的機(jī)制主要包括以下幾方面：①首先是感染發(fā)生后，細(xì)菌和毒素均可能產(chǎn)生有毒物質(zhì)，對(duì)紅細(xì)胞造成破壞，從而增加了膽紅素的來源;②感染后各種細(xì)菌和毒素，會(huì)降低肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，降低肝臟對(duì)膽紅素的代謝能力和攝取量，促使血液中的未結(jié)合膽紅素水平異常升高，感染還可能誘發(fā)肝細(xì)胞損傷，降低肝臟對(duì)膽紅素的轉(zhuǎn)化能力和排泄，誘發(fā)高膽紅素血癥的發(fā)生;③細(xì)菌感染后回誘發(fā)炎癥細(xì)胞因子促進(jìn)了膽紅素對(duì)細(xì)胞的破壞，增加了高膽紅素的進(jìn)程。宮內(nèi)感染還可能造成一些病毒通過胎盤屏障，經(jīng)過血行和產(chǎn)道傳染給胎兒，造成新生兒敗血癥，尤其是病毒乙肝病毒、風(fēng)疹病毒、腸道病毒等可能造成肝臟損傷，誘發(fā)肝細(xì)胞腫脹和破壞，肝臟循環(huán)發(fā)生障礙，誘發(fā)高膽紅素血癥的發(fā)生。此外，巨細(xì)胞病毒（CMV）感染亦為常見原因，所致黃疸出現(xiàn)的日齡一般在7d以后，特別是2周后，CMV感染除引起肝損害外，還可引起肺損害形成難治性毛細(xì)支氣管炎及腦損害形成腦癱、智力低下及癲癇等，應(yīng)引起兒科醫(yī)務(wù)工作者的重視[18]，因此積極預(yù)防治療各種感染，對(duì)降低新生兒高膽紅素血癥有相當(dāng)重要的意義。有效地預(yù)防和治療圍產(chǎn)期感染可降低高膽紅素血癥的發(fā)生。因此應(yīng)加強(qiáng)新生兒管理，建立新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，對(duì)高危兒進(jìn)行監(jiān)護(hù)，嚴(yán)格消毒隔離，防治感染。

在我國導(dǎo)致新生兒溶血病最常見的是ABO血型系統(tǒng)，發(fā)生在母親為O型血，患兒為A型或B型血，母親的血型抗體通過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)與胎兒紅細(xì)胞膜表面的血型抗原結(jié)合而引起紅細(xì)胞破壞，從而產(chǎn)生多余的膽紅素，故對(duì)母子血型篩查，可疑患兒及時(shí)進(jìn)行有關(guān)溶血的檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)，早期治療，防止膽紅素腦病的發(fā)生，還應(yīng)將ABO溶血作為高膽紅素血癥病因診斷的常規(guī)[19]。其次是 Rh 血型系統(tǒng)，ABO 血型不合所致的HDFN占 85.3% ，Rh血型不合所致的 HDFN 占14. 6% ，并且病情最嚴(yán)重。其他罕見的血型系統(tǒng)如： MN 溶血病僅占 0.1%[20]。

G-6PD缺乏： G-6PD 基因位于X 染色體上，其遺傳方式為X連鎖不完全性顯性遺傳。G-6PD缺乏癥以男性為主，且酶活性顯著低于女性。G-6PD缺乏所導(dǎo)致的高膽紅素血癥的患兒病情兇險(xiǎn)，黃疸較重，持續(xù)時(shí)間長，易發(fā)生腦紅素腦病，其膽紅素腦病的發(fā)生率較ABO溶血病更高，而且可能膽紅素水平較低也會(huì)發(fā)生膽紅素腦病，需警惕，因此在孕期特別是G-6PD缺乏高發(fā)區(qū)應(yīng)常規(guī)開展G-6PD篩查。以做到早發(fā)現(xiàn)，早治療，以防膽紅素腦病的發(fā)生。

新生兒高膽紅素血癥病因復(fù)雜，臨床診療中應(yīng)重視查找引起黃疸的原因，采取相應(yīng)的措施。在臨床中要降低新生兒高膽紅素的發(fā)生率，加強(qiáng)圍產(chǎn)期保健，在防治方面，首先應(yīng)在G-6PD 缺乏高發(fā)區(qū)應(yīng)常規(guī)開展 G-6PD篩查，對(duì)有發(fā)生新生兒溶血病可能的高危兒應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測膽紅素，及早干預(yù)[21]，積極推廣新法接生，降低圍生期窒息，減少感染性疾病的發(fā)生等。提高圍產(chǎn)醫(yī)療水平，防治感染，正確指導(dǎo)母乳喂養(yǎng)，定期監(jiān)測膽紅素，做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療，以減少新生兒高膽紅素血癥的發(fā)病率，減少膽紅素腦病的發(fā)生。

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