王成浩 米文麗 王彥青 熊開(kāi)宇 何 輝△

（1 北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院，北京體育大學(xué)中國(guó)運(yùn)動(dòng)與健康研究院，北京 100084；2 復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)系，復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，上海 200032）

疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺(jué)和情緒情感體驗(yàn)，或與此類似的經(jīng)歷。隨著研究的深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到“疼痛不僅僅是一種癥狀，慢性疼痛更是一種疾病”。生理情況下，疼痛具有重要的生物學(xué)功能，在機(jī)體遭受傷害性刺激時(shí)提供警示信號(hào)，使機(jī)體及時(shí)規(guī)避進(jìn)一步的傷害；而病理性疼痛在病灶修復(fù)后仍然持續(xù)存在，時(shí)程可達(dá)數(shù)月、數(shù)年乃至終生。慢性疼痛不僅伴隨著軀體痛覺(jué)的異常表現(xiàn)，長(zhǎng)期劇烈的疼痛更使病人飽受折磨而出現(xiàn)焦慮、抑郁甚至自殺，成為困擾人類身心健康的“頑癥”。目前臨床用于慢性疼痛治療的藥物主要以阿片類、非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥及抗抑郁藥為主，但其效果差強(qiáng)人意。此外，阿片類藥物引發(fā)的成癮、耐受及非甾體類藥物引起的胃腸道黏膜出血、心血管損害等不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用。運(yùn)動(dòng)是慢性疼痛生活方式干預(yù)中的重要內(nèi)容，也是一種低經(jīng)濟(jì)成本，不良反應(yīng)小的非藥治療方法，有益于提高人的整體健康水平和認(rèn)知能力，在疼痛控制中也發(fā)揮積極作用[1]。

臨床研究表明運(yùn)動(dòng)可以有效改善關(guān)節(jié)炎、纖維肌痛、腰背痛、間歇性跛行、痛經(jīng)、頸部痛、脊髓灰質(zhì)炎后綜合征和膝骨關(guān)節(jié)痛等[2,3]。進(jìn)一步的機(jī)制研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)增加內(nèi)源性阿片類物質(zhì)[4]，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的恢復(fù)[5]，激活5-羥色胺 (serotonin, 5-HT) 受體[6]，調(diào)節(jié)炎癥因子[7]，增強(qiáng)疼痛下行抑制[6]等緩解疼痛癥狀[1]。通過(guò)研究運(yùn)動(dòng)對(duì)疼痛調(diào)節(jié)的詳細(xì)途徑，將為疼痛治療的新靶點(diǎn)提供線索，而國(guó)內(nèi)目前對(duì)運(yùn)動(dòng)緩解病理性疼痛的基礎(chǔ)研究還比較缺乏，鎮(zhèn)痛的作用與機(jī)制有待進(jìn)一步揭示。另一方面，運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛可能受多種運(yùn)動(dòng)要素的影響，如干預(yù)階段、形式、強(qiáng)度等不同也是影響鎮(zhèn)痛效果的重要原因，而運(yùn)動(dòng)方式、方法應(yīng)用的研究相對(duì)較少，疼痛的運(yùn)動(dòng)處方還有待明確共識(shí)。因此，本文從不同運(yùn)動(dòng)范式的鎮(zhèn)痛效果角度加以論述，以期加深對(duì)運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛的理解，為疼痛治療的運(yùn)動(dòng)處方提供有益參考；同時(shí)總結(jié)運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛的分子機(jī)制，為進(jìn)一步的深入研究奠定基礎(chǔ)。

一、動(dòng)物運(yùn)動(dòng)范式及鎮(zhèn)痛作用

動(dòng)物運(yùn)動(dòng)范式模擬人類參與的訓(xùn)練活動(dòng)，可以有效規(guī)避人類自身復(fù)雜生活環(huán)境及遺傳等因素對(duì)運(yùn)動(dòng)效應(yīng)的干擾[1]。區(qū)別于人的訓(xùn)練方式，嚙齒動(dòng)物實(shí)現(xiàn)訓(xùn)練的方式主要有自主轉(zhuǎn)輪、電動(dòng)轉(zhuǎn)輪、跑臺(tái)和游泳等，少數(shù)實(shí)驗(yàn)還通過(guò)對(duì)動(dòng)物負(fù)重結(jié)合臺(tái)階攀爬模擬力量訓(xùn)練進(jìn)行鎮(zhèn)痛的探究。總體可分為兩類（見(jiàn)圖1），以自主轉(zhuǎn)輪為主的自主性運(yùn)動(dòng) (voluntary exercise) 和以跑臺(tái)及游泳為主的被動(dòng)運(yùn)動(dòng) (forced exercise)。研究發(fā)現(xiàn)，在自主轉(zhuǎn)輪中，小鼠更傾向于選擇短時(shí)間間歇性運(yùn)動(dòng)，以自身理想速度參與運(yùn)動(dòng)[8]，這種根據(jù)自身耐受、運(yùn)動(dòng)能力的自主性運(yùn)動(dòng)可以更直接地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。被動(dòng)運(yùn)動(dòng)范式可根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求設(shè)置精確的運(yùn)動(dòng)干預(yù)參數(shù)以實(shí)現(xiàn)連續(xù)、長(zhǎng)時(shí)間的訓(xùn)練觀察，增強(qiáng)了運(yùn)動(dòng)的可控性；但被動(dòng)運(yùn)動(dòng)引起潛在的動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)，影響鎮(zhèn)痛效果的分析。因此，在運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛研究中，通常通過(guò)延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)與痛覺(jué)測(cè)量之間的間隔時(shí)間，常于干預(yù)后16～24 h[5,9]進(jìn)行痛覺(jué)評(píng)價(jià)，以期減少應(yīng)激引起的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。研究表明，不同的運(yùn)動(dòng)范式、運(yùn)動(dòng)參數(shù)、運(yùn)動(dòng)周期、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)頻率等具有不同的鎮(zhèn)痛效果。

圖1 嚙齒動(dòng)物運(yùn)動(dòng)模式圖

1.預(yù)防與治療干預(yù)及不同運(yùn)動(dòng)周期匹配的鎮(zhèn)痛效果不同

損傷后神經(jīng)痛[10]、炎性痛[11]及其他類型疼痛[1]的運(yùn)動(dòng)干預(yù)普遍顯示出積極鎮(zhèn)痛效果，研究認(rèn)為預(yù)防性運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以改善損傷后痛覺(jué)過(guò)敏/超敏，減少動(dòng)物疼痛行為，且可維持到損傷后的13 周。預(yù)防性運(yùn)動(dòng)干預(yù)是在疼痛發(fā)病前進(jìn)行的系統(tǒng)、有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式，干預(yù)的周期通常在2～3 周[1,12,13]，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)6～8 周的干預(yù)顯示出更有效的鎮(zhèn)痛效果，提示干預(yù)周期長(zhǎng)短是影響預(yù)防性治療的關(guān)鍵因素；但Sabharwal 等[14]發(fā)現(xiàn)5 天和8 周的預(yù)防性干預(yù)具有類似的鎮(zhèn)痛效果。同時(shí)，部分研究并未觀察到預(yù)防性運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)于疼痛的緩解作用[12,13,15]，這一差異可能和運(yùn)動(dòng)方式選擇不同、干預(yù)周期及疼痛模型等因素有關(guān)。

除預(yù)防性鎮(zhèn)痛外，運(yùn)動(dòng)在疼痛治療中的應(yīng)用占比(> 90%)更大，由于模型存在創(chuàng)傷恢復(fù)時(shí)間，多數(shù)干預(yù)在造模后3 天進(jìn)行，早期（< 3 天）干預(yù)對(duì)創(chuàng)傷恢復(fù)及鎮(zhèn)痛效果鮮有報(bào)道，但研究發(fā)現(xiàn)延遲干預(yù)訓(xùn)練開(kāi)始的時(shí)間（≥8 天）可能不利于疼痛的治療[16]。治療性運(yùn)動(dòng)干預(yù)時(shí)長(zhǎng)多在2～15 周不等，持續(xù)的疼痛評(píng)估發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛普遍在干預(yù)開(kāi)始后即發(fā)揮效應(yīng)，而周期長(zhǎng)短對(duì)鎮(zhèn)痛效果或停訓(xùn)后疼痛復(fù)發(fā)有作用。由于不同模型疼痛維持時(shí)長(zhǎng)不同，部分研究發(fā)現(xiàn)隨著疼痛的自行恢復(fù)，長(zhǎng)期干預(yù)鎮(zhèn)痛效果逐漸降低[17]。

2.不同運(yùn)動(dòng)方式的鎮(zhèn)痛效果不同

被動(dòng)訓(xùn)練和自主性訓(xùn)練均能促進(jìn)海馬齒狀回的神經(jīng)發(fā)生，同等運(yùn)動(dòng)距離下被動(dòng)訓(xùn)練可以產(chǎn)生更多新生細(xì)胞；Hutchinson 等[18]比較了跑臺(tái)、游泳訓(xùn)練的鎮(zhèn)痛作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)跑臺(tái)訓(xùn)練5 周可以改善脊髓損傷 (spinal cord injury, SCI) 引起的大鼠機(jī)械性痛覺(jué)超敏，而游泳訓(xùn)練僅呈現(xiàn)短暫的鎮(zhèn)痛效應(yīng)；正中神經(jīng)卡壓損傷大鼠，3 周的游泳訓(xùn)練未能改變傷害性感受閾值 (nociception threshold)，因此不同運(yùn)動(dòng)方式鎮(zhèn)痛效果可能有差異。就運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度控制而言，與自主性轉(zhuǎn)輪相比，跑臺(tái)或電動(dòng)轉(zhuǎn)輪可以根據(jù)模型需要準(zhǔn)確控制干預(yù)周期、頻率和強(qiáng)度等要素，確保運(yùn)動(dòng)效應(yīng)，游泳干預(yù)也可定量運(yùn)動(dòng)的時(shí)間及周期。與之相反，自主轉(zhuǎn)輪可以給予動(dòng)物更大運(yùn)動(dòng)自由性，在動(dòng)物情緒調(diào)節(jié)中也有積極作用，可促進(jìn)鎮(zhèn)痛效果；而跑臺(tái)及游泳訓(xùn)練常伴隨強(qiáng)迫情緒應(yīng)激和體力應(yīng)激反應(yīng)，可能影響動(dòng)物情緒及生理反應(yīng)，混淆鎮(zhèn)痛效應(yīng)（見(jiàn)表1）。但少數(shù)以自主性轉(zhuǎn)輪方式的研究也報(bào)道了無(wú)效的鎮(zhèn)痛作用[19]，因此運(yùn)動(dòng)方式可能影響鎮(zhèn)痛治療，而模型、運(yùn)動(dòng)控制和情緒影響等是選擇運(yùn)動(dòng)方式需要考慮的因素。

表1 不同運(yùn)動(dòng)方式的特點(diǎn)

3.不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度/運(yùn)動(dòng)頻率的鎮(zhèn)痛效果不同

Liu 等[20]在急性炎癥痛模型大鼠實(shí)施中/高兩種強(qiáng)度的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)減少疼痛引起的c-Fos表達(dá)，但對(duì)疼痛相關(guān)行為無(wú)顯著性差異。通過(guò)遞增強(qiáng)度下乳酸濃度評(píng)價(jià)訓(xùn)練強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)類比于人的低強(qiáng)度(10 m/min)運(yùn)動(dòng)顯著改善外周神經(jīng)損傷小鼠疼痛行為[21]；在脊神經(jīng)根結(jié)扎 (spinal nerve ligation,SNL) 大鼠模型中發(fā)現(xiàn)更高強(qiáng)度 (16 m/min) 訓(xùn)練的鎮(zhèn)痛作用明顯優(yōu)于10 m/min 的低強(qiáng)度組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)訓(xùn)練頻率 (3 days/weekvs.5 days/week) 對(duì)鎮(zhèn)痛作用并無(wú)明顯差異，提示鎮(zhèn)痛與訓(xùn)練強(qiáng)度密切相關(guān)，與訓(xùn)練頻率關(guān)系較小[13]。研究證實(shí)8%的跑臺(tái)坡度在緩解機(jī)械痛和熱痛優(yōu)于無(wú)坡度的訓(xùn)練，進(jìn)一步佐證了運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的重要作用。統(tǒng)計(jì)鎮(zhèn)痛干預(yù)中的大、小鼠速度選擇分別在7～31.2 m/min 和6.1～20 m/min 之間，有報(bào)道20 m/min 以上大鼠受迫運(yùn)動(dòng)速度難以完成，且多品系比較小鼠的乳酸閾在17.6～21.7 m/min 之間，提示對(duì)于嚙齒類動(dòng)物而言，20 m/min 以上速度的被動(dòng)訓(xùn)練完成難度較大，在運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)中不建議使用20 m/min 以上的速度進(jìn)行訓(xùn)練。另一方面，多數(shù)研究所采用的每周訓(xùn)練3～7 天的運(yùn)動(dòng)頻率與人的運(yùn)動(dòng)處方建議較為符合。

4.運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛臨床應(yīng)用及運(yùn)動(dòng)引起疼痛

越來(lái)越多研究證實(shí)了運(yùn)動(dòng)在緩解病理性疼痛中的積極效果，臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)不同運(yùn)動(dòng)參數(shù)對(duì)比，有氧運(yùn)動(dòng)方式的鎮(zhèn)痛效應(yīng)與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度關(guān)系密切[22]，中或高強(qiáng)度相較于低強(qiáng)度鎮(zhèn)痛效應(yīng)更加顯著；而低強(qiáng)度的力量干預(yù)（等張收縮訓(xùn)練）更可能受訓(xùn)練時(shí)長(zhǎng)的影響，低強(qiáng)度維持至力竭的訓(xùn)練具有更好的治療效果[22]。其次，除了常見(jiàn)的有氧運(yùn)動(dòng)，多樣的運(yùn)動(dòng)方式，如抗阻、拉伸、太極、瑜伽和氣功等在人體干預(yù)鎮(zhèn)痛中顯示出良好治療效果[23]。然而，大負(fù)荷訓(xùn)練同樣可引起疼痛發(fā)生，實(shí)驗(yàn)與臨床中的肌肉痛最為常見(jiàn)，一次性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)或大強(qiáng)度離心運(yùn)動(dòng)可引起肌纖維骨架蛋白溶解，z 線紊亂，肌肉超微結(jié)構(gòu)改變等并伴有1 周左右的延遲性肌肉酸痛；另外通過(guò)運(yùn)動(dòng)結(jié)合注射酸性鹽水或炎性試劑，造成肌肉疲勞性疼痛模型，引起長(zhǎng)期廣泛的肌肉痛[24]。運(yùn)動(dòng)可以有效改善慢性肌肉痛，但研究發(fā)現(xiàn)纖維肌痛過(guò)程中，疼痛受累的肌肉收縮不能引起鎮(zhèn)痛機(jī)制的激活，因此不適宜的運(yùn)動(dòng)可能無(wú)法起到鎮(zhèn)痛作用，甚至?xí)固弁醇又豙25]。

二、運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛的機(jī)制

1. 內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)

研究表明急性和長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)均能增加內(nèi)源性阿片類的產(chǎn)生，提高痛感受閾值，說(shuō)明運(yùn)動(dòng)激活內(nèi)源性阿片肽的表達(dá)。內(nèi)源性阿片肽可在人體內(nèi)自主合成，根據(jù)其前體來(lái)源可分為內(nèi)啡肽 (endorphin)、腦啡肽(enkephalins)、強(qiáng)啡肽 (dynorphin)和孤啡肽 (nociceptin/orphanin-FQ) 四類。阿片類物質(zhì)主要通過(guò)下行抑制通路發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，即運(yùn)動(dòng)后在中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì) (periaqueductal grey matter, PAG)與延髓頭端腹內(nèi)側(cè)(rostral ventromedial medulla, RVM) 可見(jiàn)內(nèi)啡肽和met-腦啡肽含量表達(dá)增加，抑制大鼠的熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性痛覺(jué)超敏，有研究報(bào)道下丘腦中內(nèi)啡肽在運(yùn)動(dòng)后表達(dá)增加也參與鎮(zhèn)痛作用[4]。此外，運(yùn)動(dòng)也可引起外周背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglia,DRG) 中腦啡肽增加，抑制糖尿病性神經(jīng)痛的發(fā)展（見(jiàn)圖2）。通過(guò)腹腔系統(tǒng)施加納洛酮可逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)一步證實(shí)運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛依賴于內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活，且在慢性肌肉痛、關(guān)節(jié)炎性等多種疼痛模型中得到了一致的結(jié)果。另外，研究報(bào)道運(yùn)動(dòng)引起的腎上腺嗜鉻細(xì)胞內(nèi)源性阿片肽釋放也參與運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。

2. 細(xì)胞因子和趨化因子

外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞因子和趨化因子等與各種類型的疼痛密切相關(guān)[26]。眾多研究表明運(yùn)動(dòng)干預(yù)在抑制坐骨神經(jīng)分支結(jié)扎、坐骨神經(jīng)結(jié)扎、坐骨神經(jīng)壓傷、糖尿病性神經(jīng)痛、自身免疫腦脊髓炎、切口痛、骨折痛、慢性肌肉痛及缺血再灌注等多種神經(jīng)病理性疼痛的同時(shí)，可以增加白介素-4 (interleukin-4, IL-4)、IL-10、IL-1rα 和IL-5 等抗炎因子的表達(dá)[7,10,26～31]。除了促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子表達(dá)外，運(yùn)動(dòng)還可抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，如IL-1β 和腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor-α, TNF-α)[17]，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。此外，運(yùn)動(dòng)干預(yù)還可改變膠質(zhì)細(xì)胞極化狀態(tài)，將促炎的M1 型小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡椎腗2 型，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[27]。Grace 等[32]在6 周預(yù)防性自主運(yùn)動(dòng)和損傷后11 周的運(yùn)動(dòng)發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練抑制了CCI 大鼠DRG 內(nèi)CCL2 水平增加，同時(shí)增加IL-10 水平。運(yùn)動(dòng)通過(guò)平衡抗炎與促炎細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)趨化因子等發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

3. 下行抑制系統(tǒng)的作用

疼痛的產(chǎn)生依賴于上傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疼痛信號(hào)，同時(shí)也接受來(lái)自中樞的下行抑制系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，大腦下行抑制系統(tǒng)以PAG 為中樞，聯(lián)結(jié)RVM，經(jīng)脊髓背外側(cè)束 (dorsolateral funiculus, DLF) 傳入脊髓背角，調(diào)節(jié)疼痛[33]（見(jiàn)圖2）。這些途徑中主要涉及的去甲腎上腺素 (norepinephrine, NE)、5-羥色胺(5-HT)、多巴胺和內(nèi)源性阿片類物質(zhì)等多種神經(jīng)遞質(zhì)參與的鎮(zhèn)痛作用。Stagg 等[13]研究發(fā)現(xiàn)中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可逆轉(zhuǎn)SNL 模型SD 大鼠的痛敏行為，上調(diào)PAG-RVM 通路中內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)表達(dá)，改善神經(jīng)痛引起的熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性痛覺(jué)超敏。其次外側(cè)網(wǎng)狀核(LRN) 和藍(lán)斑核 (locus ceruleus, LC)，也是疼痛下行抑制系統(tǒng)中的重要結(jié)構(gòu)，增加PAG、中縫大核 (raphe magnus) 和中縫背核 (dorsal raphe nucleus) 5-HT2A受體以及藍(lán)斑核內(nèi)α1A和β2 腎上腺素能受體表達(dá)，即運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)腎上腺素能神經(jīng)元活動(dòng)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[6]，研究報(bào)道運(yùn)動(dòng)后還可引起5-HT1B、5-HT2C等多種受體表達(dá)上調(diào)。此外，運(yùn)動(dòng)調(diào)控慢性肌肉痛小鼠RVM 中NMDA 受體，使NR1 亞基磷酸化水平顯著減少，提示運(yùn)動(dòng)抑制受體磷酸化從而減輕神經(jīng)系統(tǒng)興奮性。

圖2 運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛的分子機(jī)制[33]

4. 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、生長(zhǎng)因子對(duì)促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的修復(fù)起著重要的作用[34]，研究表明，神經(jīng)損傷后增加的腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)和神經(jīng)生長(zhǎng)因子 (nerve growth factor,NGF) 通過(guò)上調(diào)疼痛相關(guān)基因、增強(qiáng)谷氨酸能神經(jīng)傳遞、激活膠質(zhì)細(xì)胞等參與疼痛發(fā)展過(guò)程，而運(yùn)動(dòng)可以調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子進(jìn)而改善腦損傷、脊髓損傷、抑郁、焦慮和癡呆等疾病[17,35]。Hutchinson 等[17]最早發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)的鎮(zhèn)痛作用與中樞及肌肉組織中BDNF水平相關(guān)；運(yùn)動(dòng)降低脊髓和DRG 中PLCγ-1 磷酸化水平，通過(guò)抑制BDNF 表達(dá)減少谷氨酸釋放；在腦干藍(lán)斑核，BDNF 可在遞增強(qiáng)度訓(xùn)練后表達(dá)增加，通過(guò)β2 受體拮抗劑布托沙明可逆轉(zhuǎn)鎮(zhèn)痛效應(yīng)，提示BDNF 通過(guò)中樞的5-HT/NE 能活動(dòng)發(fā)揮疼痛緩解作用[6]。NGF 和BDNF 不僅介導(dǎo)神經(jīng)元的存活和生長(zhǎng)，同時(shí)負(fù)責(zé)神經(jīng)性疼痛的傳遞，越來(lái)越多的證據(jù)顯示運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛同樣可以通過(guò)抑制NGF 表達(dá)發(fā)揮作用[5]，但膠質(zhì)源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial-derived neurotrophic factor, GDNF) 水平無(wú)顯著變化。GDNF 在運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛中的作用還有待進(jìn)一步探究，有研究表明SCI 大鼠DRG 和脊髓中GDNF 減少，而運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可使其恢復(fù)正常水平，但外周神經(jīng)損傷后顯示，運(yùn)動(dòng)通過(guò)減少DRG 中GDNF 表達(dá)從而參與鎮(zhèn)痛[35,36]。

5. 神經(jīng)遞質(zhì)

谷氨酸及其受體NMDAR (N-methyl-D-aspartate receptor) 參與疼痛的傳導(dǎo)和整合，神經(jīng)損傷后阻斷NMDAR 可以逆轉(zhuǎn)痛敏表現(xiàn)。運(yùn)動(dòng)可以防止長(zhǎng)期肌肉疼痛，減少NMDAR 受體亞型NR1 磷酸化，同時(shí)運(yùn)動(dòng)參與G-蛋白耦聯(lián)受體激活，抑制蛋白激酶A(protein kinase A, PKA) 磷酸化通路[37]。γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid, GABA) 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的抑制遞質(zhì)，通過(guò)谷氨酸脫羧酶 (GAD) 合成，研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以抑制神經(jīng)損傷引起的GAD65/67減少，增加GABA 表達(dá)，增強(qiáng)GABA 能的抑制作用可能是引起鎮(zhèn)痛效應(yīng)潛在機(jī)制之一[38]。

6. 離子通道

電壓門控鈉離子通道NaV1.3 在神經(jīng)痛中發(fā)揮重要作用，Scn3A 為其編碼基因，抑制Scn3A 表達(dá)減少NaV1.3 水平能緩解疼痛。Aghdam 等[39]發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以通過(guò)miR-96 (micro-ribonucleic acid-96) 抑制NaV1.3 表達(dá)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。K+-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (K+-Cl-cotransporter 2, KCC2) 和Na+-K+-2Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (Na+-K+-2Cl-cotransporter 1, NKCC1) 通過(guò)控制神經(jīng)傳入的動(dòng)作電位，調(diào)節(jié)痛覺(jué)傳入。運(yùn)動(dòng)可以恢復(fù)NKCC1 表達(dá)水平，提高KCC2 表達(dá)，從而防止早期神經(jīng)痛發(fā)生發(fā)展過(guò)程。此外，運(yùn)動(dòng)也可以抑制TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1)[40]、減少電壓激活的Ca2+通道異常改變等來(lái)緩解神經(jīng)性疼痛。

7. 其他

瘦素 (leptin) 和脂聯(lián)素 (adiponectin) 是兩種被廣泛研究的脂肪因子。神經(jīng)瘤移置模型中可引起兩種脂肪因子表達(dá)異常，研究發(fā)現(xiàn)5 周游泳顯著緩解大鼠痛敏行為并改善外周循環(huán)中瘦素與脂聯(lián)素的異常水平[41]。內(nèi)源性大麻素及其受體在運(yùn)動(dòng)的鎮(zhèn)痛中發(fā)揮效應(yīng)，運(yùn)動(dòng)通過(guò)激活內(nèi)源性大麻素系統(tǒng) (endocannabinoid system)，提高大麻素CB1 和CB2 受體表達(dá)、增加中樞和外周大麻素水平等介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)。另外，抑制內(nèi)源性腺苷 (endogenous adenosine)A1受體可逆轉(zhuǎn)游泳引起的疼痛緩解作用，提示內(nèi)源性腺苷系統(tǒng)參與運(yùn)動(dòng)的鎮(zhèn)痛過(guò)程。RNF34 (ring finger protein 34) 是PGC-1α 特異性泛素連接酶，其可抑制γ-氨基丁酸A 型 (GABAA) 受體表達(dá)，通過(guò)減少γ2 受體亞基泛素化，增加非泛素化比例，從而抑制GABAA受體激活[42]。研究表明，運(yùn)動(dòng)可以抑制RNF34 表達(dá)，以維持GABA 能受體水平，從而抑制疼痛。此外，運(yùn)動(dòng)可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞磷酸化p38 MAPK 的激活，減少炎癥因子釋放[15]。熱休克蛋白72 (heat shock protein 72, Hsp72) 和乙酰化組蛋白H3K9 等也被報(bào)道與運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛機(jī)制有關(guān)。

四、結(jié)語(yǔ)

目前，相關(guān)基礎(chǔ)研究初步揭示了部分分子鎮(zhèn)痛的途徑與機(jī)制，但動(dòng)物模型探究運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛效果還面臨著諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)：第一，不同運(yùn)動(dòng)方式顯示了不一樣的鎮(zhèn)痛結(jié)果，強(qiáng)度、頻率及干預(yù)周期的差異也是影響運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛的因素；第二，低強(qiáng)度、病人可耐受的多樣運(yùn)動(dòng)方式是目前動(dòng)物模型上難以實(shí)現(xiàn)的，動(dòng)物與人類運(yùn)動(dòng)范式的區(qū)別及被動(dòng)運(yùn)動(dòng)與臨床應(yīng)用還存在較大差距；第三，目前還未有充足的研究數(shù)據(jù)證明何種強(qiáng)度或方式顯示出更為有效的作用，亦或是對(duì)何種損傷、疼痛更為適用。但從現(xiàn)今研究結(jié)果表明，即使采用較低水平強(qiáng)度的訓(xùn)練，仍然有助于疼痛癥狀的緩解，因此基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)還不足以說(shuō)明一定運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)的干預(yù)與鎮(zhèn)痛結(jié)果之間的確切關(guān)系。第四，運(yùn)動(dòng)緩解疼痛的機(jī)制尚未明確，尚有待深入的研究探索。

綜上所述，運(yùn)動(dòng)改善神經(jīng)系統(tǒng)可塑性受到越來(lái)越多重視和認(rèn)可，運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛延續(xù)了傳統(tǒng)疼痛機(jī)制的探索思路，借鑒已知疼痛機(jī)制能夠快速了解運(yùn)動(dòng)發(fā)揮的具體效應(yīng)，這為運(yùn)動(dòng)范式的標(biāo)準(zhǔn)化不斷提供新參考依據(jù)。除了不同運(yùn)動(dòng)參數(shù)的進(jìn)一步探索，運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛的機(jī)制還有待拓展和深入，例如肌肉作為內(nèi)分泌器官的概念及運(yùn)動(dòng)器官與神經(jīng)系統(tǒng)間信息交流，這種跨系統(tǒng)的細(xì)胞分子傳遞及效應(yīng)機(jī)制值得深入研究，光遺傳、化學(xué)遺傳、單細(xì)胞測(cè)序等新的技術(shù)方法也為運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛機(jī)制研究提供了新的方法和可能。作為一種非藥理方式的輔助治療方法，運(yùn)動(dòng)干預(yù)顯示較好的應(yīng)用前景，其機(jī)制揭示也將有助于臨床的實(shí)踐與治療。