魏 鑫 徐 懂 龍細(xì)雨 伍喜良 郭麗穎 賈建偉△

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 (天津， 301617) 2.天津市第二人民醫(yī)院中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合Ⅰ科

肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展過(guò)程中不斷修復(fù)損傷，導(dǎo)致的肝細(xì)胞外基質(zhì)彌漫性地沉積和異常分布的病理狀態(tài)。其進(jìn)一步可發(fā)生肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，假小葉形成，最終發(fā)展為肝硬化。肝硬化臨床可見(jiàn)肝功能減退和門靜脈高壓形成，一般不可逆轉(zhuǎn)。但若能準(zhǔn)確評(píng)估肝纖維化程度，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，可有效地減緩肝纖維化進(jìn)展，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[1]。肝活組織病理檢查是診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因其有創(chuàng)且有一定風(fēng)險(xiǎn)，或可出現(xiàn)一系列并發(fā)癥，臨床接受度差，因此尋找無(wú)創(chuàng)的肝纖維化評(píng)價(jià)方法是目前肝纖維化研究的熱點(diǎn)。本研究通過(guò)對(duì)慢性乙型肝炎(CHB)所致的肝纖維化患者的臨床數(shù)據(jù)研究，采用t檢驗(yàn)和二元Logistic回歸分析，旨在建立一種新模型能夠區(qū)別無(wú)或輕度肝纖維化與顯著肝纖維化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2018年5月至2020年3月在天津市第二人民醫(yī)院住院的CHB患者54例，其中男28例，女26例，所有患者均行肝穿術(shù)，完成肝臟病理檢查。診斷標(biāo)準(zhǔn)：CHB診斷參考《慢性乙型肝炎防治指南》(2019版)[2]，肝臟病理參考《肝纖維化診斷及治療共識(shí)》(2019年)[3]。根據(jù)肝活組織檢查的肝纖維化分期，將S0/1(34例)分為無(wú)顯著肝纖維化組(62.96%)，S≥2(20例)為顯著肝纖維化組(37.03%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～72歲；③ALT≤2×ULN，BMI≤25，抗病毒治療中。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他病因引起的肝纖維化(包括其他病毒感染、酒精性肝病、自身免疫性肝病、脂肪性肝病、藥物性肝炎等)者；②合并其他(如冠心病、糖尿病等)慢性病者；③合并肝癌者。

1.3 倫理學(xué)審查 納入患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)由天津市第二人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并備案(No.LL-BG-032)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線數(shù)據(jù)特征比較 根據(jù)肝活組織檢查的肝纖維化分期，S0/1為無(wú)顯著肝纖維化組，34例，其中男16例，女18例，平均年齡(39.41±8.45)；S≥2為顯著肝纖維化組，20例，其中男12例，女8例，平均年齡(37.95±8.58)。單因素分析結(jié)果顯示，無(wú)顯著肝纖維化組患者的GGT、Gamma蛋白、LN、AFP、CA199、Fe值均顯著低于顯著肝纖維化組，PLT、Beta1蛋白、Beta2蛋白、TFR、UIBC值均顯著高于顯著肝纖維化組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各基線數(shù)據(jù)在兩組患者之間的差異比較

2.2 二元Logistic回歸分析與模型的建立 將上表中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入二元Logistic回歸分析，Box-Tidwell方法證實(shí)這些指標(biāo)與二分類的分組結(jié)果間存在線性關(guān)系，容忍度和方差膨脹因子證實(shí)這些指標(biāo)間沒(méi)有多重共線性。結(jié)果顯示，F(xiàn)e和CA199是區(qū)分顯著肝纖維化的重要且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素。使用基于最大似然估計(jì)的向前逐步法(LR)將Fe和CA199再次納入回歸分析，得出新模型的常數(shù)與系數(shù)，建立[logit(CF)=-4.918+0.051×CA199+0.133×Fe]模型(表2)?；貧w模型系數(shù)的綜合檢驗(yàn)結(jié)果，P<0.001。Hosmer-Lemeshow測(cè)試結(jié)果顯示模型擬合優(yōu)度較高，P=0.952，故該模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果顯示，該模型能夠正確分類79.6%的研究對(duì)象，其敏感性和特異性均較高，分別為65.0%和88.2%。

表2 二元Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 新模型的診斷價(jià)值及與其他模型的比較 通過(guò)建立的新模型，運(yùn)用SPSS自動(dòng)運(yùn)算出每個(gè)病例的預(yù)測(cè)概率，繪制ROC曲線，可得新模型的AUC為0.843。根據(jù)公式分別計(jì)算每個(gè)病例的Forns指數(shù)，APRI和FIB-4，采用MedCalc18.2軟件繪制4個(gè)模型的ROC曲線(圖1)，分別得到Forns的AUC為0.650，APRI為0.635，F(xiàn)IB-4為0.608，結(jié)果顯示CF預(yù)測(cè)顯著肝纖維化的能力明顯高于其他模型，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3、表4。

圖1 CF、Forns、APRI和FIB-4模型對(duì)顯著肝纖維化患者評(píng)估的ROC曲線

表3 CF、Forns、APRI和FIB-4模型對(duì)顯著肝纖維化患者的預(yù)測(cè)效果

表4 新模型CF與Forns、APRI、FIB-4模型的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異

2.4 CF與ARFI、FibroScan的評(píng)估價(jià)值對(duì)比 ARFI和FibroScan是臨床常用的評(píng)價(jià)肝纖維化較好的影像學(xué)方法，其VTQ值和LSM值的曲線下面積AUC分別為0.840、0.782。CF模型AUC雖然大于ARFI和FibroScan，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

肝纖維化這一病理過(guò)程早期或輕度是可以通過(guò)治療逆轉(zhuǎn)的，因此，臨床上如何快速地診斷這一時(shí)期以降低肝硬化的發(fā)生率非常重要。各種無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型診斷方法如APRI、FIB-4、Frons等，影像學(xué)檢查方法如瞬時(shí)彈性成像、二維剪切波彈性成像、聲輻射脈沖成像等都能較好預(yù)測(cè)肝纖維化的分期[4-7]。由于現(xiàn)階段臨床上熟知的無(wú)創(chuàng)肝纖維化診斷模型如APRI、FIB-4評(píng)分均是基于慢性丙型肝炎感染所致的肝纖維化探究得出的，故APRI對(duì)CHB所致的肝纖維化的預(yù)測(cè)價(jià)值相對(duì)較低[8-10]，F(xiàn)IB-4也僅在診斷Metavir評(píng)分≥F3時(shí)的特異度達(dá)到97%[11]。肝纖維化的進(jìn)一步發(fā)展就是肝硬化，而我國(guó)77%肝硬化都是由CHB所致[2]，可見(jiàn)對(duì)于CHB所致的肝纖維化的無(wú)創(chuàng)性診斷模型仍在探索之中。本研究根據(jù)肝活組織檢查，將CHB所致的無(wú)或輕度的肝纖維化與顯著肝纖維化甚至是彌漫性肝纖維化區(qū)分開，發(fā)現(xiàn)一種新的無(wú)創(chuàng)肝纖維化模型，且能夠很好地判斷這一過(guò)渡階段患者的肝纖維化程度，為防止病情進(jìn)展至肝硬化提供了有效依據(jù)。

本研究將新血清學(xué)模型CF與APRI、FIB-4及Frons評(píng)分模型進(jìn)行對(duì)比，其效用均高于這3種模型，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除此之外，F(xiàn)ibroScan能很好地評(píng)估顯著的肝纖維化和肝硬化，是一項(xiàng)非常成熟的影像學(xué)技術(shù)[12]，且與二維剪切波彈性成像技術(shù)的評(píng)估效用相似[13]，本研究中CF的AUC甚至高于FibroScan，一定程度上說(shuō)明此模型的診斷效用與這兩項(xiàng)影像檢查相似，且可以作為替代，以彌補(bǔ)瞬時(shí)彈性成像因肥胖、腹水、人為操作不當(dāng)?shù)扔绊懸蛩氐娜毕輀14-16]。ARFI是與FibroScan診斷價(jià)值幾乎一致的影像檢查[17，18]，其AUC也顯示ARFI對(duì)于判定顯著肝纖維化與CF具有相似性。因此本研究結(jié)果證實(shí)，新模型CF和ARFI、FibroScan兩種影像檢查的診斷價(jià)值相同，且因其避免了人工操作和個(gè)體的差異性，故實(shí)用價(jià)值可能更高。

新模型CF中納入的血清鐵作為臨床常見(jiàn)指標(biāo)，有研究說(shuō)明其增加可加重HBV感染者的肝臟損傷[19]；而CA199是胰腺癌、膽管癌等的生物標(biāo)志物，雖無(wú)特異性，卻可因膽汁淤積，肝硬化等而升高[20]，有研究顯示血清CA199水平隨著肝臟損傷程度增加而升高，且與肝硬化的嚴(yán)重程度成正比，可能與肝細(xì)胞變性、壞死有關(guān)[21]。Zeng等[22]研究提示CA199水平可作為肝炎、肝硬化等肝臟疾病的潛在診斷生物標(biāo)志物。因此，兩者應(yīng)用入模型中能夠?qū)︼@著肝纖維化的分期提供新的途徑。

綜上所述，新模型CF比APRI、FIB-4、Forns模型評(píng)估CHB顯著肝纖維化(S≥2)的效能更高，與ARFI和FibroScan的預(yù)測(cè)價(jià)值一致，甚至可能更好。但本研究仍存在些許不足，如樣本量相對(duì)較少，具體作用機(jī)制尚不完全清楚，故尚待大樣本研究來(lái)進(jìn)一步完善。