王鏈鏈，楊玲，周燕，顧寧，戴毅敏

雙絨毛膜雙胎自發(fā)一胎胎死宮內(nèi)（single intrauterine fetal death，SIUFD）臨床少見，發(fā)生率為0.5%～6.8%[1]。其中，妊娠早期SIUFD 相對常見，但不增加另一活胎的不良圍生期結(jié)局；妊娠中晚期SIUFD 少見，卻與另一活胎的胎死宮內(nèi)、早產(chǎn)及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)損傷等并發(fā)癥密切相關(guān)[2]。近年來，在經(jīng)驗豐富的胎兒醫(yī)學(xué)中心，約1/3 的雙胎發(fā)育異常已能在妊娠早期診斷[3]，孕婦家庭在以往期待治療、終止妊娠之外，又獲得了選擇性減胎即醫(yī)源性SIUFD 的選項。但大部分的異常胎兒仍需在妊娠中期診斷，不僅處理時間晚，而且一部分妊娠早期未診斷的雙胎之一發(fā)育異常則會發(fā)生自發(fā)SIUFD。雙絨毛膜的選擇性減胎手術(shù)操作簡單，應(yīng)用較多，而自發(fā)SIUFD少見，大多數(shù)病因不明。本研究通過比較雙絨毛膜雙胎之一選擇性減胎與自發(fā)SIUFD 的圍生期結(jié)局，了解當(dāng)前雙絨毛膜雙胎選擇性減胎在臨床應(yīng)用中存在的問題，為提高臨床質(zhì)量提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象收集2011 年1 月—2019 年12 月在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院（我院）產(chǎn)科分娩或終止妊娠的多胎且其中一胎死亡的患者55 例，根據(jù)減胎或死胎原因?qū)⑵浞譃檫x擇性減胎組（39 例）和自發(fā)SIUFD 組（16 例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕14 周后雙胎之一自發(fā)SIUFD；②妊娠中晚期雙胎之一選擇性減胎術(shù)后。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠早期減胎或停育、枯萎；②多胎（三胎及以上）減至單胎；③單絨毛膜雙胎；④存活兒仍然存在已知的嚴(yán)重遺傳或結(jié)構(gòu)缺陷；⑤臨床資料不全。

1.2 觀察指標(biāo)采用回顧性病例對照研究方法，通過電子病例系統(tǒng)篩選，收集研究對象的臨床資料，包括孕婦一般資料（年齡、孕次、產(chǎn)次），絨毛膜羊膜性，減胎或胎死宮內(nèi)孕周，選擇性減胎的指征，妊娠結(jié)局（分娩孕周、分娩方式、新生兒出生體質(zhì)量、是否妊娠丟失），新生兒近期結(jié)局[是否入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）、健康出院（出生后無母嬰分離并隨母離院）]。

根據(jù)分娩孕周進(jìn)一步將早產(chǎn)分為晚期早產(chǎn)（34～36+6周）、中期早產(chǎn)（32～33+6周）、早期早產(chǎn)（28～31+6周）、極早期早產(chǎn)（＜28 周的有生機(jī)兒）。絨毛膜羊膜性的確定根據(jù)孕14 周前的超聲檢查或分娩后胎盤病理結(jié)果。存活兒出生體質(zhì)量百分位數(shù)是通過孕生通胎兒醫(yī)學(xué)計算器算出，該計算器中的胎兒生長曲線采用中國胎兒生長數(shù)據(jù)（香港中文大學(xué)所發(fā)表文獻(xiàn)，該文章主要納入的人群是中國南方人口）[4]。妊娠丟失包括流產(chǎn)、死產(chǎn)、新生兒圍生期死亡。SIUFD 死因根據(jù)產(chǎn)前檢查、病史和產(chǎn)后檢查、胎盤病理等進(jìn)行分類。

1.3 選擇性減胎的方法及指征采用超聲引導(dǎo)下經(jīng)腹-胎兒心臟穿刺注射氯化鉀的方法，術(shù)后超聲觀察5 min 以上，確認(rèn)被減胎兒心跳停止。選擇性減胎指征包括：①超聲診斷胎兒結(jié)構(gòu)異常；②產(chǎn)前診斷胎兒染色體-基因異常；③母體相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致孕婦無法繼續(xù)多胎妊娠；④因社會、家庭經(jīng)濟(jì)主動要求減胎，人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范減胎者。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗；不符合正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗。定性資料用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料2011—2019 年在我院住院終止妊娠或分娩的多胎妊娠一胎死亡者共113 例，排除多胎（三胎及以上）減至單胎病例17 例、妊娠早期減胎或胚胎停育者13 例、因單絨毛膜雙胎特有嚴(yán)重并發(fā)癥減胎者15 例、單絨毛膜雙胎SIUFD 12 例和資料不全1 例后，共有55 例納入研究。其中，選擇性減胎組39 例，自發(fā)SIUFD 組16 例。2 組采用輔助生殖妊娠者均超過70%。選擇性減胎組年齡高于自發(fā)SIUFD 組，減胎/死胎孕周低于自發(fā)SIUFD 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。2 組孕婦其他指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 2 組一般情況比較

2.2 雙絨毛膜雙胎一胎死亡結(jié)局選擇性減胎組的活產(chǎn)率和總體終止孕周均高于自發(fā)SIUFD 組，存活兒剖宮產(chǎn)率、流產(chǎn)率低于自發(fā)SIUFD 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。2 組早產(chǎn)、足月產(chǎn)、存活兒出生體質(zhì)量、存活兒出生體質(zhì)量百分位數(shù)、新生兒NICU 入住率、健康出院率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2 組妊娠結(jié)局比較

2.3 雙絨毛膜雙胎不同減胎孕周的圍生期結(jié)局比較在39 例選擇性減胎者中，減胎孕周≤20 周者24 例（61.5%），＞20 周者15 例（38.5%），2 組孕婦年齡、初產(chǎn)婦比例、妊娠合并癥（妊娠期高血壓疾病和妊娠期糖尿?。┌l(fā)生率、胎膜早破發(fā)生率、存活兒剖宮產(chǎn)率、總體終止孕周、活產(chǎn)率、新生兒健康出院率、新生兒NICU 入住率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。雖然2 組存活兒出生體質(zhì)量百分位數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但減胎孕周≤20 周者早產(chǎn)率較低，足月產(chǎn)率較高，存活兒出生體質(zhì)量更大（均P＜0.05）。2 組的極早期和早期早產(chǎn)率、中期及晚期早產(chǎn)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 雙絨毛膜雙胎不同孕周減胎者圍生期結(jié)局比較

2.4 雙絨毛膜雙胎自發(fā)SIUFD 的原因自發(fā)SIUFD 組中12 例（75.0%）胎兒死因不明，其他原因包括胎兒結(jié)構(gòu)異常2 例（其中心血管畸形1 例、胎兒水腫1 例），胎盤因素2 例；而選擇性減胎組均有明確減胎指征，其中胎兒結(jié)構(gòu)異常21 例（53.8%），胎兒遺傳學(xué)異常12 例（30.8%），母體或社會因素6 例（15.4%）。2 組死胎均未做產(chǎn)后遺傳學(xué)診斷。進(jìn)一步分析自發(fā)SIUFD 組12 例不明原因胎死宮內(nèi)者的臨床情況發(fā)現(xiàn)，12 例均為初產(chǎn)婦，91.7%（11 例）為輔助生殖技術(shù)受孕，僅3 例（25.0%）完成了妊娠早期頸項透明層厚度和胎兒結(jié)構(gòu)篩查，其余9 例妊娠期未行規(guī)范產(chǎn)檢或產(chǎn)前篩查。12 例患者中，妊娠期高血壓疾病、胎兒生長受限、抗磷脂抗體綜合征、甲狀腺功能減退均為個例，無嚴(yán)重妊娠合并癥及并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

SIUFD 發(fā)生的原因包括醫(yī)源性、胎兒、母體、胎盤及臍帶因素和不明原因等，隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，雙胎妊娠的發(fā)生率逐年增加，在將近85%的雙胎妊娠中，遺傳或先天異常僅限于一個胎兒，但缺陷胎兒可能會威脅健康的另一胎，顯著增加了早產(chǎn)和圍生期死亡的風(fēng)險，并且這種風(fēng)險隨著異常的嚴(yán)重程度而增加[5]。研究提示在雙胎妊娠中，如果自發(fā)SIUFD，另一正常胎兒的死亡風(fēng)險要高10 倍，而且存活兒NICU 入住率、呼吸窘迫發(fā)生率和死亡率更高[5]。本研究通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，雙絨毛膜雙胎選擇性減胎的圍生兒結(jié)局優(yōu)于自發(fā)SIUFD，而且孕20 周前進(jìn)行選擇性減胎的結(jié)局優(yōu)于孕20 周后，提示臨床醫(yī)師是否可以通過早期篩查或干預(yù)減少不明原因自發(fā)SIUFD 的發(fā)生率，從而改善該人群的圍生期結(jié)局。

3.1 雙絨毛膜雙胎選擇性減胎與自發(fā)SIUFD 的圍生期結(jié)局本研究中自發(fā)SIUFD 組的流產(chǎn)率明顯高于選擇性減胎組，且總體終止妊娠孕周、活產(chǎn)率明顯小于選擇性減胎組。選擇性減胎組的活產(chǎn)率極高（97.4%），新生兒健康出院率也較高（74.4%），而自發(fā)SIUFD 的活產(chǎn)率只有75.0%，新生兒出生體質(zhì)量也相對更小?？梢娤鄬τ谧园l(fā)SIUFD，選擇性減胎術(shù)對于強(qiáng)烈有一個健康孩子的家庭不失為一種優(yōu)先選擇。

自發(fā)SIUFD 是罕見事件，但令人意外的是，本研究中超過90%的不明原因自發(fā)胎死宮內(nèi)均為輔助生殖技術(shù)受孕。一篇薈萃分析表明多胎妊娠中，輔助生殖技術(shù)受孕的胎兒發(fā)生染色體異常或結(jié)構(gòu)異常的風(fēng)險明顯高于非輔助生殖技術(shù)受孕者[6]。而這些異常本身也是自發(fā)SIUFD 的高危因素之一。雖然有單囊胚移植等有效干預(yù)措施的實施，目前我國輔助生殖技術(shù)的雙胎率、出生缺陷率較之前明顯下降[7]，但我國輔助生殖的雙胎率還是高于其他國家。由于多胎妊娠發(fā)生胎兒染色體異常的概率較高[8]，加之部分行輔助生殖技術(shù)的人群本身也可能存在相關(guān)問題，所以輔助生殖技術(shù)是否是不明原因胎死宮內(nèi)的危險因素尚需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果提示臨床醫(yī)師可以通過對輔助生殖技術(shù)受孕的雙胎進(jìn)行早期規(guī)范管理，提供超聲結(jié)構(gòu)篩查，從而盡早干預(yù)，最好在妊娠20周前獲得干預(yù)，避免妊娠中晚期不明原因的SIUFD，但這個結(jié)論還需要更多數(shù)據(jù)支持，也需要遠(yuǎn)期隨訪。本研究中選擇性減胎組和自發(fā)SIUFD 組的早產(chǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能因為選擇性減胎術(shù)是一項有創(chuàng)操作，有研究表明減胎操作術(shù)后早產(chǎn)率較正常雙胎妊娠高[9]。但國外的研究表明雙胎妊娠并發(fā)SIUFD，早產(chǎn)是最常見的不良結(jié)局，而且無論絨毛膜羊膜性如何，與正常雙胎相比，其＜34 周、＜32 周及＜28 周的早產(chǎn)率的風(fēng)險均升高，當(dāng)妊娠中晚期發(fā)生SIUFD 時，妊娠＜34 周的早產(chǎn)風(fēng)險更高[10]。提示在這些情況下，早產(chǎn)的機(jī)制不是絨毛膜羊膜性或血管吻合所固有的，而是所有雙胎妊娠共有的因素。

3.2 雙絨毛膜雙胎不同孕周選擇性減胎的圍生期結(jié)局本研究發(fā)現(xiàn)選擇性減胎孕周≤20 周組的早產(chǎn)率低，足月產(chǎn)率更高，新生兒出生體質(zhì)量更大。國外一項研究也表明，在孕20 周前選擇性減胎會導(dǎo)致8.7%的妊娠丟失和28.6%的早產(chǎn)，在20～32 孕周內(nèi)未發(fā)生妊娠丟失，但有40%的早產(chǎn)，在32 孕周后選擇性減胎無妊娠丟失，但是有42.1%的早產(chǎn)，且剖宮產(chǎn)率明顯更高[11]。本研究中雖然2 組新生兒NICU 入住率無明顯差異，但減胎孕周＞20 周的新生兒NICU 入住率高于減胎孕周≤20 周，也提示了妊娠晚期減胎對新生兒遠(yuǎn)期預(yù)后有影響。

3.3 本研究的局限性雙胎SIUFD 是相對罕見的事件，本研究是在一個大型的三級轉(zhuǎn)診中心進(jìn)行的為期9 年的回顧性研究，即使這樣，本研究的局限性還是病例數(shù)少。另一個局限性就是缺乏新生兒發(fā)病率和長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的數(shù)據(jù)。

總體而言，雙胎妊娠發(fā)生SIUFD 后會對存活兒圍生期結(jié)局產(chǎn)生不良影響，而選擇性減胎有利于改善圍生期的活產(chǎn)率及新生兒結(jié)局。隨著產(chǎn)前診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，對于有減胎指征的患者，妊娠早期選擇性減胎能有效降低多胎妊娠的并發(fā)癥、減少異常胎兒出生，對改善多胎妊娠的圍生期結(jié)局有益，也能夠最大程度上滿足一個家庭擁有健康孩子的需要。但妊娠丟失、早產(chǎn)的風(fēng)險需與患者充分協(xié)商來選擇實現(xiàn)手術(shù)的方式及時機(jī)。當(dāng)然，多胎妊娠存在自然減胎現(xiàn)象，體外受精-胚胎移植術(shù)后雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎中，早期自然減胎很常見，但對妊娠結(jié)局幾乎沒有不利影響，也沒有降低抱嬰回家率[12]。但是妊娠中晚期自發(fā)SIUFD 對存活胎兒有顯著不良影響。因此，選擇性減胎術(shù)是否優(yōu)于妊娠早期自然減胎尚需大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實，新生兒的遠(yuǎn)期預(yù)后及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響也需要進(jìn)一步研究探索。