劉莎

[摘 要]通過分析國內(nèi)GMP現(xiàn)狀以及解讀國內(nèi)現(xiàn)行法規(guī)政策，將國內(nèi)外GMP監(jiān)管方式進行對比，探討我國GMP監(jiān)管的不足與應對措施。通過查閱文獻，分析我國、歐盟和美國GMP，識別目前國際GMP監(jiān)管趨勢，并對這三項GMP管理存在的風險進行評估，再從原料藥企業(yè)在GMP監(jiān)管模式變化中分析原料藥行業(yè)在未來的GMP發(fā)展下的挑戰(zhàn)與應對措施。

[關鍵詞]GMP;監(jiān)管模式;原料藥;風險評估

[DOI]10.13939/j.cnki.zgsc.2021.24.069

2019年12月1日開始施行的新《藥品管理法》中刪除藥品生產(chǎn)企業(yè)需要進行GMP認證，發(fā)認證證書的相關要求，意味著國內(nèi)GMP認證證書取消發(fā)放，GMP證書在國內(nèi)將退出舞臺。文章通過分析國內(nèi)GMP現(xiàn)狀以及對國內(nèi)現(xiàn)行法規(guī)政策的解讀，利用FMEA風險評估的工具對目前原料藥企業(yè)在GMP監(jiān)管模式變化中存在的風險進行評估，找到未來我國原料藥行業(yè)在GMP監(jiān)管下遇到挑戰(zhàn)的應對措施。[1][2]

1 新《藥品管理法》實施后GMP監(jiān)管現(xiàn)狀

中國GMP目前執(zhí)行的版本是2010版GMP，該版GMP在原1998版的基礎上進行大量修訂，更加貼近國際并適應我國國情。但2019年新《藥品管理法》實施以后，GMP認證取消，原來一張證書管5年的歷史將不復存在，取而代之的是更加嚴格的日常飛檢、有因檢查、市場不良反應召回引發(fā)的檢查等GMP監(jiān)管模式。[3][4]

我國GMP發(fā)展理念的核心是在綜合考慮我國國情的基礎上，緊隨國際發(fā)展，充分與國際法規(guī)融合。在2010版GMP正文條款以及附錄條款中描述了更多細節(jié)要求，其目的是考慮到國情，對條款的理解程度以及企業(yè)GMP執(zhí)行程度有差異，在參考國際法規(guī)的同時，給出了更多細致的定義和要求，使藥企有章可循、照章辦事。[5][6]

2 原料藥企業(yè)在GMP監(jiān)管模式變化、法規(guī)趨勢中存在的風險評估

文章運用FMEA技術(shù)進行風險評估。[8][9]

2.1 風險評估因素

（1）可能性（P）：GMP法規(guī)存在風險的可能性。主要根據(jù)國內(nèi)外認證的缺陷項、企業(yè)內(nèi)部審計、客戶審計的GMP檢查獲得可能性的數(shù)值。

（2）嚴重性（S）：GMP法規(guī)存在風險的潛在后果。主要針對GMP的不足可能帶來的影響，對GMP證書收回、生產(chǎn)許可證吊銷、行政處罰等影響程度。

（3）可檢測性（D）：GMP法規(guī)風險造成影響前，被識別的可能性。

2.2 風險等級確定

通過RPN計算，將不同因素相乘可獲得風險系數(shù)，即RPN=P×S×D。RPN>26時，為高風險，必須采取措施降低風險，如軟件體系完善等;16≤RPN≤26時，為中風險，須采取措施降風險，如更改SOP等;RPN<16時，為低風險，是可接受風險，可以不采取控制措施。

按照風險可能性的發(fā)生頻率，將P值分為5，4，3，2，1五個檔次，分別為發(fā)生概率高，失效每周發(fā)生，每月4次以上為5分;有時發(fā)生，失效發(fā)生每月1～3次為4分;發(fā)生概率較低，失效發(fā)生每月<1次為3分;發(fā)生概率非常低，偶爾發(fā)生，失效發(fā)生每年<4次為2分;幾乎不發(fā)生，失效發(fā)生每年<1次為1分。

將風險的嚴重性S分為5個檔次，分別為GMP證書收回、生產(chǎn)許可證吊銷、行政處罰為最嚴重5分;其次GMP檢查中作為嚴重缺陷項提出，有可能導致 GMP證書收回、生產(chǎn)許可證吊銷、行政處罰等為4分;GMP檢查中作為主要缺陷項提出，需要立即進行整改，CAPA制定合理有效，保證質(zhì)量體系正常運行為3分;GMP檢查中作為一般缺陷項提出，需要進行整改，保證質(zhì)量體系正常運行為2分;GMP檢查中不作為缺陷項存在，可能作為建議項提出，對質(zhì)量體系的運行無影響為1分。

將風險可檢測性D分為5個檔次，分別為體系自查無法識別為5分; 企業(yè)自檢、體系自查難以識別，需要專業(yè)的法規(guī)知識和經(jīng)驗做支撐為4分;企業(yè)自檢、體系自查有可能被發(fā)現(xiàn)被識別為3分;企業(yè)自檢、體系自查中較容易識別，需要完善的自檢體系和自檢小組企業(yè)自檢為2分;體系自查中極易被發(fā)現(xiàn)被檢查出來為1分。

2.3 GMP監(jiān)管模式風險評估[7]

2.3.1 對GMP管理中“風險評估管理”按照風險評估的工具進行風險評分

先對是否制定了風險管理的SOP，存在的風險為SOP文件起草、修訂、分發(fā)、實施、收回流程差錯，通過計算RPN為2×2×2=8分，風險級別為低，評估結(jié)論為不需要控制措施，再對SOP描述是否包括風險評估活動在內(nèi)的所有流程，存在的風險為評估流程指導性不強，流程出錯，通過計算RPN為2×2×2=8分，風險級別為低，評估結(jié)論為不需要控制措施;接下來分別對風險評估報告是否進行周期性再審核、各個風險相關人員是否都進行了溝通，提出專業(yè)的評估意見、是否具備風險管理相關的配套文件及記錄、是否對風險管理的工具進行了詳細的分類和使用說明、偏差管理是否使用了風險評估工具對偏差產(chǎn)生的影響進行評估、變更管理是否使用了風險評估工具對變更前后對產(chǎn)品質(zhì)量的影響進行評估、驗證管理是否使用了風險評估工具對驗證內(nèi)容、驗證方式進行了指導性說明幾個方面進行了潛在風險的評估，評估RPN分別為12分、12分、12分、12分、18分、18分和24分，通過對體系內(nèi)質(zhì)量管理的“風險評估管理”進行分析，識別出質(zhì)量體系的風險評估管理中存在6個低風險點，不需要增加控制措施;3個中風險點，分別為18分、18分和24分，需要增加控制措施進行風險控制[11]。

〖BT（3+1〗2.3.2 對GMP管理中“確認和驗證管理”按照風險評估的工具進行風險評分

分別是否制定驗證和確認管理的SOP、SOP描述中是否包括驗證活動在內(nèi)的所有流程、 是否真實的進行驗證和確認，并記錄是否所有驗證人員都進行了培訓，資質(zhì)符合、驗證和確認的范圍是否涵蓋法規(guī)指南所有涉及的方面、 是否具備和驗證、確認管理相關的配套文件及記錄、是否驗證工作的開展是基于科學合理的風險評估、驗證和確認是否進行了周期性的回顧、驗證總計劃制訂是否完整，包含所有的驗證活動、驗證和確認文件記錄是否永久保存，定期檢查10個方面進行了潛在風險的評估，評估RPN分別為8分、8分、20分、24分、24分、12分、12分、12分、12分和16分，通過對體系內(nèi)質(zhì)量管理的“確認和驗證管理”進行分析，識別出質(zhì)量體系的確認和驗證管理中存在7個低風險點，不需要增加控制措施;3個中風險點，分別為20分、24分和24分，需要增加控制措施進行風險控制。