張蕓楠 張 翼 王依繁 韓嘉倫 林佰弟 閆佳琳 石秀錦 林 陽(yáng)▲

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029；2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069

動(dòng)脈粥樣硬化是一種累及動(dòng)脈壁的慢性炎癥性疾病，是多種心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重危害人類健康[1]。動(dòng)脈粥樣硬化形成的影響因素眾多、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、發(fā)病率高，是當(dāng)前心腦血管領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。目前，關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的研究主要圍繞脂質(zhì)沉積、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等[2-3]。研究者通過(guò)運(yùn)用分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等研究技術(shù)，逐步揭示動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展機(jī)制，探究新的診斷技術(shù)及治療靶點(diǎn)。國(guó)家自然科學(xué)基金（National Natural Science Foundation of China，NSFC）是由國(guó)家科學(xué)技術(shù)部管理，以資助自然科學(xué)基礎(chǔ)研究與部分應(yīng)用研究。NSFC的設(shè)立旨在發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)人才，鼓勵(lì)科研人員聚焦研究前沿，推進(jìn)科技創(chuàng)新，是國(guó)家基礎(chǔ)科研的重要支撐，也是科研工作者開(kāi)展研究的重要途徑。因此，分析NSFC對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域相關(guān)課題的資助情況有助于科研工作者了解該領(lǐng)域目前的研究熱點(diǎn)及未來(lái)的研究趨勢(shì)，為后續(xù)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)領(lǐng)域研究的開(kāi)展提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

基于國(guó)家自然科學(xué)基金委網(wǎng)站（http：//www.nsfc.gov.cn）中的科學(xué)基金網(wǎng)絡(luò)信息系統(tǒng)（Internet-based science information system，ISIS）與科學(xué)網(wǎng)（http：//fund.sciencenet.cn）中的基金查詢，檢索2015—2019 年獲得NSFC 的項(xiàng)目。提取項(xiàng)目名稱或關(guān)鍵詞中包含動(dòng)脈粥樣硬化的立項(xiàng)項(xiàng)目的學(xué)科分類、名稱、負(fù)責(zé)人、單位、類型、批準(zhǔn)號(hào)、批準(zhǔn)年度、金額及關(guān)鍵詞。對(duì)于無(wú)法獲取關(guān)鍵詞的項(xiàng)目，采用人工賦詞的方式，根據(jù)項(xiàng)目名稱提取關(guān)鍵詞，并由動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域的專家對(duì)提取的關(guān)鍵詞進(jìn)行核查和規(guī)范化。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Excel 軟件進(jìn)行提取資料的管理及學(xué)科分類、依托單位、項(xiàng)目類型、批準(zhǔn)年度和資助經(jīng)費(fèi)的圖形分析，以獲取動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域獲得NSFC 資助的整體趨勢(shì)。應(yīng)用CiteSpace 對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目整體情況

結(jié)合NSFC 網(wǎng)站及科學(xué)網(wǎng)的查詢結(jié)果，2015—2019 年獲NSFC 資助的項(xiàng)目中，項(xiàng)目名稱或關(guān)鍵詞包含動(dòng)脈粥樣硬化的項(xiàng)目共662 項(xiàng)，資助金額31 133.87 萬(wàn)元。具體年度資助項(xiàng)目數(shù)量及金額見(jiàn)表1。

NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的662 項(xiàng)項(xiàng)目中，面上項(xiàng)目占比最高，為307 項(xiàng)。其他類型項(xiàng)目立項(xiàng)情況見(jiàn)圖1。面上項(xiàng)目及青年科學(xué)基金項(xiàng)目2015—2019 年各年度動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)立項(xiàng)數(shù)目見(jiàn)圖2。每年立項(xiàng)數(shù)目小幅度波動(dòng)，整體較為穩(wěn)定。

圖1 2015—2019 年國(guó)家自然科學(xué)基金資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目類型

圖2 2015—2019 年動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)面上項(xiàng)目及青年科學(xué)基金項(xiàng)目立項(xiàng)數(shù)

2.2 NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目學(xué)科分布情況

662 項(xiàng)資助項(xiàng)目中，醫(yī)學(xué)科學(xué)部立項(xiàng)項(xiàng)目數(shù)量和金額占比最高，共612 項(xiàng)（92.4%），其次為生命科學(xué)部29 項(xiàng)（4.4%），其他各學(xué)科獲資助項(xiàng)目的數(shù)量及金額見(jiàn)表2。動(dòng)脈粥樣硬化影響因素眾多，其發(fā)生機(jī)制、診斷、治療均是研究者關(guān)注的重點(diǎn)。除醫(yī)學(xué)科學(xué)部和生命科學(xué)部外，化學(xué)科學(xué)部、信息科學(xué)部及數(shù)理科學(xué)部均有動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目立項(xiàng)。

表2 2015—2019 年NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目各學(xué)科分布情況

2.3 NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目地區(qū)分布情況

2015—2019 年共有30 個(gè)省、自治區(qū)、直轄市獲得動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目立項(xiàng)。北京市獲得動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)立項(xiàng)數(shù)及資助經(jīng)費(fèi)最多，達(dá)97 項(xiàng)，共獲得資助金額6371.67 萬(wàn)元，其他省立項(xiàng)數(shù)見(jiàn)圖3。

圖3 2015—2019 年國(guó)家自然科學(xué)基金資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目立項(xiàng)數(shù)量及經(jīng)費(fèi)地區(qū)分布

2.4 NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目依托單位情況

共有152 所依托單位在2015—2019 年獲得動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目立項(xiàng)。立項(xiàng)數(shù)量最多的依托單位為山東大學(xué)，獲得34 項(xiàng)立項(xiàng)。17 所依托單位獲得10 項(xiàng)及以上立項(xiàng)。見(jiàn)表3。

表3 2015—2019 年NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目數(shù)量排名前10 位的依托單位

2.5 NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目關(guān)鍵詞共現(xiàn)聚類分析

375 項(xiàng)研究可獲取關(guān)鍵詞，其他287 項(xiàng)研究進(jìn)行人工賦詞。關(guān)鍵詞及人工賦詞結(jié)果經(jīng)復(fù)核后，將結(jié)果生成文件，導(dǎo)入CiteSpace 軟件。關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜見(jiàn)圖4。頻率超過(guò)10 次的關(guān)鍵詞及其中心度見(jiàn)表4。

表4 2015—2019 年NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目關(guān)鍵詞頻率及中心度

圖4 2015—2019 年國(guó)家自然科學(xué)基金資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

應(yīng)用“Cluster”功能進(jìn)行關(guān)鍵詞聚類分析（圖5），圖譜中展示排名前11 位的聚類。內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、微RNA 相關(guān)研究為包含關(guān)鍵詞最多的研究類團(tuán)。

圖5 2015—2019 年國(guó)家自然科學(xué)基金資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目關(guān)鍵詞聚類圖譜

3 討論

3.1 資助情況分析

2015—2019 年，NSFC 每年對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目的資助項(xiàng)數(shù)為113～147 項(xiàng)，資助經(jīng)費(fèi)總計(jì)4735.6～7994.2 萬(wàn)元。以2015 年為例，所屬醫(yī)學(xué)部的面上項(xiàng)目約占同年醫(yī)學(xué)部全部面上項(xiàng)目的1.5%，青年項(xiàng)目約占同年醫(yī)學(xué)部全部青年項(xiàng)目的1.1%。同期其他領(lǐng)域的研究，如包含白內(nèi)障、青光眼、角膜疾病等在內(nèi)的眼科學(xué)大類，在2015 年共獲得NSFC 資助面上項(xiàng)目占比2.0%，青年基金占比2.0%[4]。由于醫(yī)學(xué)部共設(shè)有10 處，包含呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、藥理學(xué)等39 個(gè)大類的數(shù)百種疾病，動(dòng)脈粥樣硬化獲得了較高的資助率。

NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目呈多學(xué)科分布特點(diǎn)。醫(yī)學(xué)部除循環(huán)系統(tǒng)外，神經(jīng)系統(tǒng)精神疾病、泌尿系統(tǒng)、耳鼻咽喉頭頸科學(xué)等領(lǐng)域也均獲得資助，多學(xué)科協(xié)同共同促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。例如研究顯示阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者因氧化應(yīng)激激活、交感活性增加等危險(xiǎn)因素，面臨心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。因此有研究如上海交通大學(xué)易紅良2019 年獲得資助的面上項(xiàng)目，探究睡眠呼吸暫停與動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制。除醫(yī)學(xué)部以外，化學(xué)科學(xué)部、數(shù)理科學(xué)部、信息科學(xué)部均有動(dòng)脈粥硬化相關(guān)項(xiàng)目立項(xiàng)。多學(xué)科技術(shù)聯(lián)用進(jìn)一步優(yōu)化動(dòng)脈粥樣硬化診療手段。各種成像技術(shù)，如血管內(nèi)光學(xué)相干成像，超聲成像的應(yīng)用可以有效識(shí)別動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的類型，對(duì)于預(yù)防急性冠脈綜合征的發(fā)病有重要的意義[7-8]。數(shù)學(xué)、物理等模型的應(yīng)用對(duì)血管力學(xué)特征，斑塊特征具有定量意義，有助于預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[9]。

NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化各地區(qū)、高校及科研機(jī)構(gòu)分布不平衡。這可能是由于國(guó)內(nèi)一流高校，醫(yī)科院校及科研機(jī)構(gòu)的分布不均衡所致。NSFC 的整體資助地區(qū)分布與我國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展分布高度一致，且集中于一流院校。本研究結(jié)果顯示，好的科研平臺(tái)可以吸引高層次人才和獲得更多的經(jīng)費(fèi)支持。

3.2 研究熱點(diǎn)分析

目前主流的觀點(diǎn)認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是一種慢性炎癥，其發(fā)生機(jī)制包括脂質(zhì)浸潤(rùn)、內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等。關(guān)鍵詞聚類的結(jié)果顯示，NSFC 近5 年對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域的資助圍繞以上幾種病理機(jī)制，在分子層面、細(xì)胞層面及動(dòng)物模型層面運(yùn)用最新的分子生物學(xué)技術(shù)闡明動(dòng)脈粥樣發(fā)生機(jī)制，探尋治療靶點(diǎn)。

巨噬細(xì)胞是除動(dòng)脈粥樣硬化以外出現(xiàn)頻率最高的關(guān)鍵詞。作為一種炎癥細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過(guò)參與斑塊形成、促炎/抗炎表型的轉(zhuǎn)化，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有著雙向調(diào)節(jié)作用[10-12]。在NSFC 資助的項(xiàng)目中，有研究還探討了巨噬細(xì)胞參與動(dòng)脈粥樣硬化調(diào)節(jié)的新靶點(diǎn)SIRT-1 信號(hào)通路（動(dòng)脈粥樣硬化治療新靶點(diǎn)：NAD+-SIRT1 信號(hào)通路調(diào)控巨噬細(xì)胞衰老）。SIRT1 沉默信息調(diào)節(jié)因子2 相關(guān)酶1（sirtuin type 1，SIRT1)是一種被認(rèn)為與調(diào)節(jié)衰老相關(guān)的去乙?；竅13-15]。SIRT1可以通過(guò)去乙?；饔谜{(diào)控多種因子的表達(dá)，繼而參與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡等過(guò)程[16]。近年來(lái)，大量研究證實(shí)SIRT1 與衰老相關(guān)疾病，如阿爾茨海默病、動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)[17]。SIRT1 調(diào)控巨噬細(xì)胞衰老可能會(huì)成為非常有潛力的治療靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞聚類結(jié)果顯示，內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)的研究為最大的研究類團(tuán)。血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁與血流之間一道重要的屏障，其功能正常對(duì)于維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要[18-20]。動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中的一個(gè)典型改變就是內(nèi)皮損傷。因此，內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)研究一直是動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。

此外，非編碼RNA、外泌體等各種組學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，使動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域的相關(guān)研究有了更高層次的探索。隨著生物信息學(xué)，高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，多種非編碼RNA 已被發(fā)現(xiàn)參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的分子調(diào)控與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[21-23]。外泌體作為一種天然納米載體和細(xì)胞之間的信使，可以將攜帶的內(nèi)容物，包括一些非編碼RNA 傳遞給靶細(xì)胞，進(jìn)而調(diào)控分子表達(dá)[23-25]。這些新的生物技術(shù)動(dòng)脈粥樣硬化診療提供了新的思路，逐漸成為研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。

NFSC 是國(guó)家對(duì)于基礎(chǔ)研究的重要支撐，分析NSFC 資助的動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)項(xiàng)目有助于研究者把握當(dāng)前相關(guān)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，聚焦研究前沿。研究者也應(yīng)積極創(chuàng)新，合理應(yīng)用新技術(shù)、新方法，推動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域研究的更深層次探索。