陶佳欣，黃志鵬，李 雯，哈力沙·艾日肯江，呂茂琳，熱洋尼沙·卡的，王存吉，高 穎

亞臨床甲狀腺功能減退是以促甲狀腺激素(TSH)水平升高、甲狀腺激素水平正常為特征的一種臨床狀態(tài)[1]，與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥、冠狀動(dòng)脈鈣化、胰島素抵抗指數(shù)升高等有關(guān)，可增加心血管疾病患病率和全因死亡率[2]。胱抑素C(cystatin C，Cys-C)是由120個(gè)氨基酸殘基組成的低分子非糖化蛋白質(zhì)，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的成員之一。有研究證實(shí)，Cys-C不僅是腎功能障礙的敏感標(biāo)志，也是動(dòng)脈粥樣硬化和心血管風(fēng)險(xiǎn)的生物標(biāo)志物及冠心病的危險(xiǎn)因素[3]。根據(jù)TSH水平將亞臨床甲狀腺功能減退分為1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退(TSH參考值上限10.0 mU/L)和2級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退(TSH>10.0 mU/L)[4]。國(guó)內(nèi)外關(guān)于冠心病與1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退的相關(guān)研究較少，多集中在2級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退的研究。本研究旨在分析冠心病病人1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退是否與血清Cys-C高水平有關(guān)，以期為臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年12月—2019年12月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院行冠狀動(dòng)脈造影確診為冠心病的病人558例，根據(jù)甲狀腺功能檢查結(jié)果將病人分為1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退組(亞臨床甲狀腺功能減退組，59例)和甲狀腺功能正常組(對(duì)照組，499例)。冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)：有典型的胸痛或胸悶癥狀；冠狀動(dòng)脈造影顯示至少1支血管狹窄≥50%。冠狀動(dòng)脈造影由兩位專(zhuān)業(yè)心血管介入醫(yī)師操作完成，采用Judkin法穿刺橈動(dòng)脈，多體位投射，該機(jī)器的信息處理系統(tǒng)對(duì)血管狹窄程度定量分析，造影結(jié)果由兩名專(zhuān)業(yè)醫(yī)師不知受試者分組情況下，使用直徑法判讀。1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退診斷標(biāo)準(zhǔn)：TSH為4.92～10.00 mU/L，游離三碘甲狀腺激素(free triiodothyroidhormone，F(xiàn)T3)為3.28～6.47 pmol/L，游離甲狀腺激素(free thyroid hormone，F(xiàn)T4)為7.64～16.03 pmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：甲狀腺功能亢進(jìn)癥、2級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能減退及其他甲狀腺相關(guān)疾??；近3個(gè)月服用過(guò)影響甲狀腺功能的藥物(如胺碘酮、甲狀腺素制劑、多巴胺及激素、避孕藥等)；存在冠心病以外的其他心臟疾病；腎上腺功能不全；惡性腫瘤、急性腦血管?。慌R床資料不完善。本研究獲得醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo) 收集病人臨床資料，包括性別、年齡、高血壓[血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或使用降血壓藥物][5]、糖尿病(空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，或病人服用降糖藥物)[6]、吸煙史(每日吸煙數(shù)量≥1支，持續(xù)時(shí)間1年及以上)、體質(zhì)指數(shù)(BMI)等。住院次日，經(jīng)禁食過(guò)夜后，病人服用藥物和進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查前抽取外周靜脈血。使用德國(guó)西門(mén)子化學(xué)發(fā)光檢測(cè)儀檢測(cè)TSH、FT3和FT4。采用日本奧林巴斯全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、載脂蛋白 A1(apolipoprotein A1，ApoA1)、ApoB(apolipoprotein B，ApoB)、脂蛋白a[lipoprotein a，LP(a)]、血清葡萄糖(GLU)、Cys-C、血尿酸等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)照組和亞臨床甲狀腺功能減退組臨床資料比較 亞臨床甲狀腺功能減退組TSH、Cys-C水平較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；FT3水平較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組和亞臨床甲狀腺功能減退組臨床資料比較

2.2 不同Cys-C水平病人臨床資料比較 根據(jù)Cys-C水平將病人分為4組，Cys-C水平由低到高依次為：第1組(Cys-C為0.43～0.77 mg/L)、第2組(Cys-C為0.78～0.92 mg/L)、第3組(Cys-C為0.93～1.06 mg/L)、第4組(Cys-C為1.07～2.98 mg/L)。4組病人臨床資料比較詳見(jiàn)表2。

表2 不同Cys-C水平病人臨床資料比較

2.3 Cys-C與臨床相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)性分析結(jié)果顯示：1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退、TSH與Cys-C呈正相關(guān)(P<0.001)，F(xiàn)T3與Cys-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 Cys-C與臨床相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 Logistic回歸分析影響冠心病病人Cys-C水平升高的危險(xiǎn)因素 Cys-C水平為連續(xù)變量，根據(jù)中分位數(shù)法分為Cys-C低水平組(Cys-C≤0.92 mg/L，273例)及Cys-C高水平組(Cys-C>0.92 mg/L，285例)，以Cys-C水平分組(Cys-C低水平組=0，Cys-C高水平組=1)作為因變量，以1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退、TSH、FT3、FT4等因素為自變量，采用二元Logistic回歸分析影響冠心病病人Cys-C水平升高的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示：1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退、FT4和ApoB是影響冠心病病人Cys-C高水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 Logistic回歸分析影響冠心病病人Cys-C高水平的危險(xiǎn)因素

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，冠心病病人并1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退與Cys-C水平密切相關(guān)，Logistic回歸分析調(diào)整其他相關(guān)因素后，1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退是冠心病病人Cys-C水平升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

已有研究證實(shí)，亞臨床甲狀腺功能減退是冠心病的危險(xiǎn)因素之一，通過(guò)血脂代謝、高血壓、血管內(nèi)皮功能、凝血等多種途徑加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，進(jìn)一步導(dǎo)致斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展，且與肥胖、胰島素抵抗及炎性因子有關(guān)，冠狀動(dòng)脈病變與此類(lèi)因素有關(guān)[7]。一項(xiàng)研究對(duì)2 045例病人進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查及甲狀腺功能測(cè)定，其中亞臨床甲狀腺功能減退病人165例，亞臨床甲狀腺功能減退病人冠心病發(fā)病率高于甲狀腺功能正常病人，且TSH水平與冠狀動(dòng)脈狹窄嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]。一項(xiàng)涉及不同國(guó)家14 449例研究對(duì)象的大型Meta分析結(jié)果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退可增加冠心病發(fā)病率及心血管疾病死亡率，相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)分別為1.20，1.18[9]。Balli等[10]研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定性冠心病亞臨床甲狀腺功能減退病人冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)能力較差。亞臨床甲狀腺功能減退臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀或癥狀輕微，造成靶組織和器官損害。早期亞臨床甲狀腺功能減退相關(guān)動(dòng)脈粥樣硬化的研究主要集中于2級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退(TSH>10.0 mU/L)。本研究主要針對(duì)1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退病人，若對(duì)病人亞臨床甲狀腺功能減退進(jìn)行早期干預(yù)，可降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退病人TSH水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度和病變支數(shù)呈正相關(guān)，證實(shí)1級(jí)亞甲狀腺功能減退是冠心病的危險(xiǎn)因素[11]。

Cys-C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，主要參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外的蛋白水解，影響中性粒細(xì)胞遷移，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[12]。已有研究證實(shí)，血清Cys-C高水平參與冠心病的介導(dǎo)機(jī)制，與動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥直接相關(guān)，且Cys-C是冠心病病人不良預(yù)后的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)指標(biāo)，包括心血管原因?qū)е碌乃劳龊托牧λソ叩淖≡褐委焄13]。一項(xiàng)Meta分析表明，較高的Cys-C水平與心肌梗死等心血管終點(diǎn)事件密切相關(guān)[14]。Sekizuka等[15]研究顯示，Cys-C水平可反映冠狀動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度，Cys-C是判斷冠狀動(dòng)脈病變的有效指標(biāo)。一項(xiàng)大規(guī)模研究顯示，Cys-C與心血管結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，不依賴傳統(tǒng)預(yù)測(cè)因子，Cys-C獨(dú)立于已建立的新型心腎標(biāo)志物[13]。從全因角度觀察血管結(jié)局，心血管死亡率、總不良血管事件等與疑似或確診冠心病病人循環(huán)升高的Cys-C獨(dú)立相關(guān)[16]。

本研究結(jié)果顯示，亞臨床甲狀腺功能減退組Cys-C水平較高，Logistic回歸分析顯示，1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退、FT4、ApoB是影響冠心病病人Cys-C高水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析原因可能與1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退病人的臨床特點(diǎn)主要由甲狀腺激素改變引起的有關(guān)[17]。亞臨床甲狀腺功能減退常合并血脂代謝異常，血脂代謝異常是公認(rèn)的冠心病危險(xiǎn)因素。有研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退可改善血脂代謝，從而增加動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)[18]，亞臨床甲狀腺功能減退合并動(dòng)脈粥樣硬化繼發(fā)性血脂紊亂是通過(guò)血漿FT3誘導(dǎo)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體mRNA含量增加，LDL受體數(shù)量減少并降低其活性，從而減少循環(huán)對(duì)LDL-C的攝取及LDL-C的清除，同時(shí)通過(guò)抑制脂蛋白酶活動(dòng)降低TC清除[18]。本研究中ApoB是冠心病Cys-C高水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，亞臨床甲狀腺功能減退致動(dòng)脈硬化可能與血脂代謝紊亂引起Cys-C高水平有關(guān)。

相關(guān)研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退通過(guò)影響動(dòng)脈粥樣硬化多種危險(xiǎn)因素參與冠心病發(fā)生[19]。目前冠心病的預(yù)防主要包括生活方式干預(yù)、降脂治療、抗血小板治療和降壓治療，即使對(duì)已知風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行預(yù)防，冠心病的殘余風(fēng)險(xiǎn)仍存在，提示今后需要探討潛在的致病因素以降低冠心病負(fù)擔(dān)[20]。

本研究可為1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退合并冠心病致病機(jī)制和治療靶點(diǎn)提供參考價(jià)值，今后需進(jìn)一步大規(guī)模、多中心、前瞻性研究分析，明確1級(jí)亞臨床甲狀腺功能減退與冠心病預(yù)后的相關(guān)性。由于亞臨床甲狀腺功能減退癥狀輕微，易忽視，研究證實(shí)長(zhǎng)期TSH和甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體增高者臨床甲狀腺功能減退發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更大[21]。臨床醫(yī)生在診治過(guò)程中，應(yīng)對(duì)冠心病高危人群進(jìn)行甲狀腺功能的常規(guī)篩查，以早期發(fā)現(xiàn)潛在的亞臨床甲狀腺功能減退因素，并及時(shí)干預(yù)生活方式，可對(duì)心腦血管疾病的預(yù)防和治療發(fā)揮重要作用。