陳納納，王遠(yuǎn)朝，全小紅，張新濤，歐海寧

腦卒中后痙攣是腦卒中后病人常見的運(yùn)動(dòng)功能障礙之一，腦卒中后痙攣3個(gè)月內(nèi)發(fā)生率為19%[1]，1年內(nèi)發(fā)生率達(dá)39%[2]。痙攣的發(fā)生是由于上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害且被定義為速度依賴、伴有肌腱亢進(jìn)的肌肉牽張反射增強(qiáng)，臨床以間歇性或連續(xù)性肌肉不隨意激活為主要臨床表現(xiàn)[3]。腦卒中后痙攣的發(fā)生嚴(yán)重影響肢體關(guān)節(jié)活動(dòng)，繼發(fā)一系列殘疾，如肌肉疼痛、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)攣縮甚至肢體關(guān)節(jié)變形等。目前，康復(fù)治療是緩解腦卒中后痙攣的常用方法，但臨床療效不一，隨著1989年肉毒毒素首次用于治療繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的肌肉強(qiáng)直[4]，結(jié)合康復(fù)療法治療腦卒中后肌痙攣得到廣泛應(yīng)用，但臨床療效未達(dá)到國內(nèi)外專家的共識(shí)，需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的進(jìn)一步證實(shí)結(jié)論。A型肉毒毒素通過作用于膽堿運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢，抑制鈣離子介導(dǎo)的刺激性及自發(fā)性乙酰膽堿的釋放進(jìn)而達(dá)到緩解肌痙攣的目的，其治療肌肉痙攣具有副作用少、臨床療效顯著的優(yōu)勢。本研究通過數(shù)據(jù)庫檢索肉毒毒素結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療腦卒中后上肢痙攣的文獻(xiàn)，并運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量及療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床研究提供參考，較好地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計(jì)：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；研究對(duì)象：符合明確診斷標(biāo)準(zhǔn)且經(jīng)CT或MRI診斷為腦卒中，合并上肢痙攣性癱瘓，包括治療腦卒中后上肢痙攣肌肉的研究，偏癱側(cè)上肢Ashworth分級(jí)2級(jí)及2級(jí)以上；干預(yù)措施：治療組采用肉毒毒素結(jié)合康復(fù)治療，對(duì)照組僅采用康復(fù)治療(除外有創(chuàng)性操作)；結(jié)局指標(biāo)：包括Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)評(píng)分量表(Fugl-Meyer Assessment of Motor Recovery，F(xiàn)MA)、痙攣評(píng)價(jià)量表(Modified Ashworth Scale，MAS)、Barthel 指數(shù)量表(Barthel Index，BI)、功能獨(dú)立性評(píng)定量表(Functional Independence Rating Scale，F(xiàn)IM)、視覺模擬量表(Visual Analogue Scale，VAS)、主動(dòng)最大抓力(maximum voluntary grip strength，MVG)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非RCT；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；樣本量<10例；僅有摘要而缺全文及非臨床研究類文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase、Wiley、SpringerLink等公開發(fā)表的肉毒毒素結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療腦卒中后上肢痙攣的RCT。檢索時(shí)間從建庫至2019年6月，采用主題詞與自由詞結(jié)合的檢索方式，運(yùn)用“AND”“OR”“NOT”的邏輯檢索式進(jìn)行檢索。中文檢索詞：“腦卒中”“腦血管意外”“肉毒毒素”“痙攣”“肌張力增高”“上肢”“康復(fù)”；英文檢索詞：“stroke”“early-poststroke”“poststroke”“botulinumtoxintype”“spasticity”“upper limb”“rehabilitation”。

1.4 文獻(xiàn)篩選與提取 由兩名研究者閱讀題目、摘要及全文，對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、提取及交叉核對(duì)，若存在分歧，與第3名研究者協(xié)商解決。納入文獻(xiàn)的基本資料包括：作者、題目、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象的基線情況(包括樣本量、干預(yù)措施、觀察時(shí)間點(diǎn))、研究方案的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；研究對(duì)象結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版[5]評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，包括隨機(jī)方案的正確性、分配方案的隱藏性、盲法的設(shè)置情況、基線情況比較、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、失訪和退出描述情況、其他偏倚來源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的軟件包RevMan 5.2進(jìn)行Meta分析。首先采用χ2檢驗(yàn)判斷研究間是否存在異質(zhì)性，若P≥0.10，I2<50%，說明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P<0.10，I2≥50%，說明異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。若納入臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行Meta分析，僅進(jìn)行描述性定性分析。定性資料采用比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示；定量資料采用均方差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)表示，兩者以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按相關(guān)檢索策略，通過電子數(shù)據(jù)庫初步檢索出860篇相關(guān)文獻(xiàn)，中文文獻(xiàn)471篇、英文文獻(xiàn)389篇，通過閱讀題目、摘要及全文，再根據(jù)研究目的、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐層篩選，刪除不合格文獻(xiàn)840篇，共納入20篇中文、英文文獻(xiàn)[6-25]，涉及1 509例病人，對(duì)納入多個(gè)濃度肉毒毒素的樣本按照1個(gè)樣本，所有納入文獻(xiàn)均進(jìn)行定性分析。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 所有文獻(xiàn)均為RCT，其中4項(xiàng)研究[8，15，21，24]屬于多中心RCT。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。納入文獻(xiàn)中7篇[7，10-11，14-15，21，24]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分配，未詳細(xì)說明具體步驟；4篇[16，19-20]采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)隨機(jī)編碼的形式進(jìn)行隨機(jī)分配，簡略敘述操作方法；9篇[6，8-9，12-13，17-18，22-23]出現(xiàn)隨機(jī)字樣，均未說明隨機(jī)方法。4篇[15-16，21，25]詳細(xì)描述了分配隱藏方案，4篇[15-16，24-25]詳細(xì)描述了盲法方案實(shí)施，其余文獻(xiàn)均未說明分配隱藏及盲法設(shè)置。20篇文獻(xiàn)均提及一般資料具有可比性，其中9篇[7，9，12-14，16，20，22-23]中文文獻(xiàn)僅提及統(tǒng)計(jì)結(jié)果未附有具體數(shù)據(jù)，11篇[6，8，10-11，15，17-19，21，24-25]英文文獻(xiàn)提及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和結(jié)果，且均記錄數(shù)據(jù)失訪情況。詳見表2。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

(續(xù)表)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 FMA上肢評(píng)分 共11篇文獻(xiàn)[7，9-10，12-13，16-17，22-25]報(bào)道了FMA上肢評(píng)分，其中1篇文獻(xiàn)[24]因統(tǒng)計(jì)方法無法獲得原始數(shù)據(jù)，故對(duì)10篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。各研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P<0.000 01，I2=72%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，分析異質(zhì)性來源與不同研究FMA評(píng)估及后續(xù)康復(fù)治療不同有關(guān)。亞組分析結(jié)果顯示：治療組FMA上肢評(píng)分[12周：MD=8.50，95%CI(6.03，10.98)，P<0.000 01；4周：MD=4.71，95%CI(1.35，8.06)，P=0.006]優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；說明肉毒毒素聯(lián)合功能康復(fù)鍛煉改善FMA上肢評(píng)分優(yōu)于單純康復(fù)鍛煉。詳見圖2。

圖2 兩組治療后FMA上肢評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.2 MAS評(píng)分 共19篇文獻(xiàn)[6-24]報(bào)道了MAS評(píng)分，其中8篇文獻(xiàn)[6，8，11，14-15，19，21，24]因采用差值或原始數(shù)據(jù)無法進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換未能納入分析，故對(duì)11篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。各研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P<0.000 01，I2=93%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，分析異質(zhì)性來源可能與不同研究選擇不同肌群肌張力有關(guān)。亞組分析結(jié)果顯示：治療組MAS評(píng)分[12周：MD=-0.60，95%CI(-0.83，-0.37)，P<0.000 01；4周：MD=-0.75，95%CI(-1.04，-0.47)，P<0.000 01]低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見圖3。

圖3 兩組治療后MAS評(píng)分的Meta分析森林圖

2.4.3 BI評(píng)分 共10篇文獻(xiàn)[7，10-15，17-18，23]報(bào)道了BI評(píng)分，其中1篇文獻(xiàn)[15]僅記錄結(jié)果而缺乏原始數(shù)據(jù)無法進(jìn)行分析，故對(duì)9篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。各研究異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，P<0.000 01，I2=83%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，分析異質(zhì)性來源考慮與不同評(píng)估者有關(guān)。亞組分析結(jié)果顯示：12周時(shí)治療組BI評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組[MD=10.82，95%CI(3.34，18.30)，P=0.005]；4周時(shí)兩組BI評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.71，95%CI(-1.99，5.41)，P=0.36]。詳見圖4。

2.4.4 FIM評(píng)分 3篇文獻(xiàn)[7-9]采用FIM評(píng)分評(píng)定病人功能恢復(fù)情況，其中1篇文獻(xiàn)[8]未提供相關(guān)數(shù)據(jù)，故2篇文獻(xiàn)[7，9]進(jìn)行Meta分析。亞組Meta分析結(jié)果[12周：MD=2.35，95%CI(-0.08，4.77)，P=0.06；4周：MD=3.34，95%CI(-4.03，10.72)，P=0.37]，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與納入樣本量較少有關(guān)。

2.4.5 VAS評(píng)分 以VAS評(píng)估偏癱肢體疼痛情況的臨床療效，6篇文獻(xiàn)[6，8，15，18，23-24]報(bào)道了VAS評(píng)分，其中1篇文獻(xiàn)[6]采用四分位數(shù)描述，無法統(tǒng)計(jì)；2篇文獻(xiàn)[15，24]采用均方差進(jìn)行評(píng)估，1篇文獻(xiàn)[8]無原始數(shù)據(jù)，故納入2篇文獻(xiàn)[18，23]進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果：MD=-2.22，95%CI[-2.84，-1.59]，Z=6.94，P<0.000 01。表明肉毒毒素結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練可減輕患側(cè)肢體疼痛。

2.4.6 MVG增加量評(píng)分 共2篇文獻(xiàn)[6，15]運(yùn)用MVG增加量評(píng)定病人功能恢復(fù)情況。Meta分析結(jié)果顯示：MD=-4.44，95%CI[-16.15，7.27]，Z=0.74，P=0.46，差異無統(tǒng)計(jì)意義。

2.5 發(fā)表偏倚分析 結(jié)果顯示4周FMA、MAS評(píng)分兩側(cè)分布不完全對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能；12周FMA評(píng)分、MAS評(píng)分分布相對(duì)均勻，散點(diǎn)分布相對(duì)對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小。詳見圖5、圖6。

圖5 FMA上肢評(píng)分發(fā)表偏倚的漏斗圖

圖6 MAS評(píng)分發(fā)表偏倚的漏斗圖

3 討 論

肉毒毒素在臨床中因其療效顯著、作用持久且副作用小而廣泛用于腦卒中后痙攣的治療[26]。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，關(guān)于肉毒毒素結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療腦卒中后痙攣的臨床研究較多，但關(guān)于療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)較少。本研究通過檢索臨床相關(guān)文獻(xiàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)肉毒毒素結(jié)合康復(fù)治療腦卒中后痙攣的療效，以期為進(jìn)一步深入研究提供依據(jù)。

3.1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量分析 本研究納入20篇RCT，其中有11篇對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行了描述，4篇描述了分配隱藏方案，4篇描述了盲法方案實(shí)施，對(duì)數(shù)據(jù)失訪的情況記錄中僅11篇進(jìn)行了具體描述。納入的20篇文獻(xiàn)中，外文文獻(xiàn)質(zhì)量較高，中文文獻(xiàn)質(zhì)量次之，僅部分提及隨機(jī)方案，均未明確分配隱藏方案及盲法設(shè)置。納入的文獻(xiàn)缺乏統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，多選用一種或多種量表進(jìn)行療效評(píng)定，量表選擇較廣泛，本研究僅對(duì)采用相同量表的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

3.2 肉毒毒素結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練治療腦卒中后上肢痙攣的療效分析 本研究結(jié)果顯示，肉毒毒素聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練較單純?nèi)舛径舅鼗蚩祻?fù)治療治療腦卒后上肢痙攣有顯著作用。Meta分析結(jié)果顯示：康復(fù)訓(xùn)練結(jié)合肉毒毒素治療改善患側(cè)肢體FMA評(píng)分、MAS評(píng)分、BI評(píng)分治療12周，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)肉毒毒素結(jié)合康復(fù)訓(xùn)練可有效減輕腦卒中后上肢痙攣程度，有利于誘發(fā)分離運(yùn)動(dòng)，改善病人運(yùn)動(dòng)功能。腦卒中后痙攣導(dǎo)致病人運(yùn)動(dòng)減少，而運(yùn)動(dòng)減少又加重痙攣，是一個(gè)惡性循環(huán)過程，而肉毒毒素局部注射作用于神經(jīng)肌肉接頭，抑制突觸前膜乙酰膽堿釋放，阻斷神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，導(dǎo)致肌肉松弛性麻痹的作用，進(jìn)而阻斷惡性循環(huán)[27-28]。每次注射肉毒毒素，療效維持3～4個(gè)月，本研究對(duì)肉毒素注射后4周及12周療效進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，治療4周兩組FMA評(píng)分、MAS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，BI及FIM評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療12周，除FIM外的評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)意義。說明早期肌張力下降引起患側(cè)肢體某些精細(xì)運(yùn)動(dòng)改變，但對(duì)患側(cè)粗大或整體功能障礙未產(chǎn)生明顯影響；治療12周后粗大運(yùn)動(dòng)或整體功能改變明顯；其次FIM量表包括除一般生活活動(dòng)能力外認(rèn)知功能、言語功能方面的評(píng)定，是基于病人整體日常生活活動(dòng)能力的評(píng)估，缺乏對(duì)上肢功能活動(dòng)能力的敏感性，解釋了除樣本量問題之外FIM評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的原因。Devier等[24]研究顯示，藥物聯(lián)合康復(fù)治療后，肌張力未明顯下降，改善了臨床功能，說明康復(fù)評(píng)估中敏感性量表的選擇對(duì)研究有影響。

3.3 本研究局限性 本次Meta分析納入的20篇文獻(xiàn)缺乏對(duì)隨機(jī)分配及盲法實(shí)施的描述，對(duì)評(píng)估量表的選擇缺乏針對(duì)性及敏感性的臨床研究及統(tǒng)計(jì)分析；僅評(píng)估上肢功能痙攣及功能恢復(fù)情況，缺乏針對(duì)特定部位及特定體位下統(tǒng)一的定量標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果存在一定的發(fā)表偏倚；由于文獻(xiàn)部分原始數(shù)據(jù)的缺失，缺乏對(duì)注射方法、注射劑量、靶肌肉等進(jìn)一步分析，今后需從肉毒毒素安全可信的盲法設(shè)置、分配隱藏等方面進(jìn)行多中心、大樣本的RCT以進(jìn)一步驗(yàn)證肉毒毒素的確切療效。