許潁 李廣利 張申 蔡二鋒 關(guān)永珍 黃 成奇

安徽省阜陽市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 236001

18F-FDG PET/CT 是腫瘤無創(chuàng)性診斷和分期的重要方法[1-4]?；谌頀呙枘Ｊ?，PET/CT 可為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者提供可靠的T 分期和M 分期信息。然而，炎癥或其他肉芽組織增生性病變也能非特異性地攝取18F-FDG，且淋巴結(jié)長徑>10 mm 時，葡萄糖的代謝水平也隨之增高[5]。一項國際循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT 的診斷效能不足以對NSCLC患者進(jìn)行N 分期[6]。但是，有研究結(jié)果表明，ⅢA期NSCLC 患者腫瘤的葡萄糖代謝參數(shù)與ⅡB 及ⅢB期患者存在差異，并且腫瘤本身的異質(zhì)性以及淋巴結(jié)SUVmax與縱隔血池平均標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（mean standardized uptake value, SUVmean）的 比 值（稱 為LMV）等參數(shù)在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中不同[7]。此外，Gao 等[8]認(rèn)為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的NSCLC患者的血清D-二聚體水平顯著高于陰性的患者。本研究回顧性分析了NSCLC 患者的臨床資料和18F-FDG PET/CT 的影像學(xué)信息，篩選出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，為適合行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）的患者提供無創(chuàng)性的診斷信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2018 年1 月至2021 年3 月因肺部疾病于安徽省阜陽市人民醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行18F-FDG PET/CT 顯像診斷和分期的NSCLC 患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為NSCLC。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病歷資料不全；（2）行18F-FDG PET/CT發(fā)現(xiàn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（3）行18F-FDG PET/CT 前已接受放療、化療、靶向治療、免疫治療及中藥治療等；（4）既往確診有其他類型的惡性腫瘤。最終納入NSCLC 患者102 例，其中男性59 例、女性43 例，年齡33～90（66.0±11.2）歲；行手術(shù)的患者64 例、行縱隔淋巴結(jié)穿刺的患者38 例。按照美國癌癥聯(lián)合委員會第8 版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)[9]對所有患者進(jìn)行T 分期和N 分期。本研究經(jīng)安徽省阜陽市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號：2019（92）號]，所有患者均知悉檢查流程及注意事項，并簽署了知情同意書。

1.2 18F-FDG PET/CT 圖像的采集

患者行檢查前需至少禁食6 h，且24 h 內(nèi)無劇烈運動。注射18F-FDG（由南京森科有限公司提供，放射化學(xué)純度≥90%）前測定患者的身高、體重及指尖血糖水平，血糖水平<11.0 mmol/L 視為符合注射要求。按照5.18 MBq/kg 的劑量靜脈注射顯像劑，待其代謝（60±10）min 后，患者采取仰臥位，行體部（范圍為顱底至股骨中上段）和腦部PET/CT 圖像采集，使用荷蘭皇家飛利浦公司Gemini TF 64 PET/CT 儀。1.5 min/床位，共采集8～9 個床位。CT掃描參數(shù)：管電壓120～140 kV，管電流采用自動調(diào)制方式，層厚3.0 mm；PET 圖像按照有序子集最大期望值法重建。

1.3 圖像分析

應(yīng)用麥迪克斯（MedEx）V8.0 軟件，由2 位高年資的核醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師進(jìn)行圖像分析，意見不一致時由另1 位核醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師進(jìn)行診斷。在三維模式下顯示原發(fā)灶及縱隔淋巴結(jié)最大截面的長徑和短徑，以勾畫ROI 的方式計算其SUVmax和SUVmean。病灶葡萄糖酵解總量（total lesion glycolysis，TLG）為腫瘤代謝體積（metabolic tumor volume，MTV）與SUVmean的乘積；病灶CV為病灶SUVmax的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）與SUVmax的比值?？v隔淋巴結(jié)選擇SUVmax最高者進(jìn)行參數(shù)測量。繪制ROC 曲線，確定預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最佳臨界值，并計算靈敏度和特異度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法進(jìn)行分析。連續(xù)性計量資料符合正態(tài)分布的以±s表示，在方差齊的條件下采用獨立樣本t檢驗進(jìn)行分析。采用單因素及多因素Logistic 回歸分析篩選淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測因素。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的臨床資料

102 例NSCLC 患者中，血清D-二聚體水平異常增高（>0.8 mg/L）的患者41 例，血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平異常增高（>5.0 ng/mL）的患者48 例；原發(fā)腫瘤位于右肺上葉的患者46 例、位于右肺中葉的患者4 例、位于右肺下葉的患者13 例、位于左肺上葉的患者32 例、位于左肺下葉的患者7 例；病理類型為腺癌的患者66 例、鱗癌的患者31 例、大細(xì)胞型的患者3例、腺鱗癌的患者2 例；T 分期為T1 期的患者57例、T2 期的患者25 例、T3 期的患者14 例、T4 期的患者6 例；N 分期為N0 期的患者60 例、N1 期的患者25 例、N2 期的患者17 例；縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者42 例（轉(zhuǎn)移組），陰性的患者60 例（未轉(zhuǎn)移組）。

2.2 病灶、淋巴結(jié)的代謝參數(shù)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素

由表1 可知，肺部原發(fā)腫瘤長徑>30.0 mm 的患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（61.9%對38.1%，P<0.01）；轉(zhuǎn)移組患者中淋巴結(jié)短徑>10.0 mm 的患者明顯較淋巴結(jié)短徑≤10.0 mm 的患者多（59.5%對40.5%，P<0.05）；且轉(zhuǎn)移組患者原發(fā)腫瘤葡萄糖代謝的異質(zhì)性（以CV衡量）、淋巴結(jié)SUVmax和LMV 亦明顯高于未轉(zhuǎn)移組患者（46.7±6.1 對29.4±6.0、5.9±1.9 對2.8±1.6、2.2±0.6 對1.4±0.3，均P<0.01）。患者的年齡、性別、吸煙狀態(tài)、原發(fā)腫瘤的位置、MTV、TLG、血清CEA 和D-二聚體的水平在2 組間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05）。

表1 102 例非小細(xì)胞肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的單因素Logistic 回歸分析結(jié)果Table 1 Results of univariable Logistic regression analysis of factors for lymph node metastasis in 102 patients with non-small cell lung cancer

將淋巴結(jié)短徑、腫瘤長徑、淋巴結(jié)SUVmax、LMV 和原發(fā)腫瘤CV納入多因素Logistic 回歸分析的結(jié)果表明，淋巴結(jié)SUVmax（OR=2.2，95%CI：1.30～3.80，P<0.05）以及原發(fā)腫瘤CV（OR=1.5，95%CI：1.20～1.80，P<0.01）是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素（表2）。

表2 102 例非小細(xì)胞肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果Table 2 Results of multivariable Logistic regression analysis of factors for lymph node metastasis in 102 patients with nonsmall cell lung cancer

如圖1 所示，ROC 曲線分析結(jié)果表明，原發(fā)腫瘤CV的AUC=0.97（SD=0.02，95%CI：0.94～0.99，P<0.01），當(dāng)CV>30.5 時，其診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為97.5%、特異度為41.7%；淋巴結(jié)SUVmax的AUC=0.91（SD=0.30，95%CI：0.85～0.97，P<0.01），當(dāng)淋巴結(jié)SUVmax>3.1 時，其診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為95.2%和23.3%。將以上2 個危險因素進(jìn)行聯(lián)合診斷，得出的AUC=0.98（SD=0.01，95%CI：0.96～1.00，P<0.01），高于兩者獨立預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的AUC。

圖1 原發(fā)腫瘤CV、淋巴結(jié)SUVmax 以及兩者聯(lián)合對102 例非小細(xì)胞肺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測效能的受試者工作特征曲線 CV 為變異系數(shù)；SUVmax 為最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值Figure 1 Receiver operator characteristic curve of the coefficient of variation of primary tumor, the maximum standardized uptake value of lymph nodes, and the combination of the two in predicting lymph node metastasis in 102 patients with non-small cell lung cancer

3 討論

本研究結(jié)果表明，NSCLC 患者的葡萄糖代謝參數(shù)對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的診斷效能。盡管轉(zhuǎn)移組患者的MTV 和TLG 均高于未轉(zhuǎn)移組患者，但其差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。2020 年中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會發(fā)布的NSCLC 診療指南建議對經(jīng)CT 或PET/CT 高度懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者在術(shù)前行淋巴結(jié)穿刺活檢[10]。淋巴結(jié)穿刺作為一種侵入性手段，會導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)出血、感染等不良事件，也存在未穿刺到病灶的可能。因此，在臨床治療方案的制定過程中，18F-FDG PET/CT 可提供重要的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移信息，為患者淋巴結(jié)穿刺提供依據(jù)，尤其是在N2 期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷上，其發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。原發(fā)腫瘤CV雖然在診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具有較高的靈敏度，但其特異度欠佳，導(dǎo)致其對NSCLC 患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率較高，但是在鑒別淋巴結(jié)的良惡性方面仍需結(jié)合淋巴結(jié)的形態(tài)學(xué)信息。

Pahk 等[11]認(rèn)為，CV對N2 期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較高的診斷靈敏度和特異度，考慮到樣本量應(yīng)足夠大以及患者病理類型的差異，本研究納入的患者數(shù)為前者研究的2 倍，且鱗癌患者數(shù)明顯較前者報道中的多。鱗癌患者較多與吸煙相關(guān)，且縱隔內(nèi)非特異性淋巴結(jié)炎的發(fā)病率也較高，這導(dǎo)致CV對葡萄糖代謝增高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷特異度較低。而Budiawan 等[12]的研究結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者的腫瘤CV明顯高于陰性的患者，且其診斷效能優(yōu)于其他代謝參數(shù)。Fortuny 等[13]認(rèn)為，腫瘤SUVmax無法鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但Park 等[14]認(rèn)為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險隨淋巴結(jié)SUVmax的增加而升高（OR=1.469，95%CI：1.175～1.836，P=0.001)，即當(dāng)原發(fā)腫瘤SUVmax=7 時，患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高達(dá)50%；當(dāng)原發(fā)腫瘤SUVmax=12 時，患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例高達(dá)70%。

本研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)SUVmax>3.1 時，患者更易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且其診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為95.2%和23.3%。因此，我們認(rèn)為SUVmax較高的可疑淋巴結(jié)更適合進(jìn)行穿刺活檢。其他研究者認(rèn)為淋巴結(jié)SUVmax>3.32、3.6 或4.0 均可獲得較高的診斷效能[15-16]。除了淋巴結(jié)SUVmax，本研究的單因素Logistic 回歸分析結(jié)果表明，淋巴結(jié)LMV 在轉(zhuǎn)移組患者中顯著增高，但多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示2 組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Simsek 等[17]認(rèn)為，當(dāng)LMV>1.4 時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率增高，但是其診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度均較低，分別為69.4%和64.7%。此外，本研究將淋巴結(jié)SUVmax和肺部腫瘤CV進(jìn)行聯(lián)合診斷，發(fā)現(xiàn)其診斷靈敏度和特異度均較兩者單獨診斷高。因此，我們認(rèn)為當(dāng)淋巴結(jié)SUVmax>3.1且肺部腫瘤CV>30.5 時，推薦進(jìn)行淋巴結(jié)穿刺活檢。本研究中，血清CEA 和D-二聚體的水平在2 組患者中的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的年齡、性別、吸煙狀態(tài)和腫瘤的位置等均無關(guān)。

本研究尚存在不足之處。首先，本研究為單中心回顧性分析，且未納入遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。其次，本研究選擇的淋巴結(jié)代謝參數(shù)僅為臨床常用且簡便的SUVmax和SUVmean，更多代謝參數(shù)尚待進(jìn)一步研究。我們認(rèn)為18F-FDG PET/CT 代謝參數(shù)中原發(fā)腫瘤CV和淋巴結(jié)SUVmax與縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，有助于篩選出適合行淋巴結(jié)穿刺的患者，但尚無前瞻性的研究結(jié)果支持此結(jié)論。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 許潁負(fù)責(zé)研究過程的實施、數(shù)據(jù)的采集與統(tǒng)計、論文的撰寫；李廣利、張申負(fù)責(zé)命題的完善、數(shù)據(jù)的分析、論文的修訂；蔡二鋒、關(guān)永珍負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的采集與統(tǒng)計；黃成奇負(fù)責(zé)命題的提出、論文的審閱。