曹曉靜，李 妍，魏 瑩，趙朕龍，伍 潔，彭麗麗，于明安

(中日友好醫(yī)院介入醫(yī)學(xué)科，北京 100029)

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(secondary hyperparathyroidism， SHPT)是慢性腎臟病(chronic kidney disease， CKD)的常見(jiàn)并發(fā)癥，其特征表現(xiàn)為甲狀旁腺激素(parathyroid hormone， PTH)慢性升高及甲狀旁腺增生[1]。CKD合并SHPT患者死亡率升高，尤其是與心血管疾病相關(guān)的死亡率[2]。

目前臨床治療SHPT方法包括限制飲食中的磷酸鹽、口服西那卡塞類藥物及甲狀旁腺切除術(shù)[3-4]，但長(zhǎng)期口服西那卡塞類藥物可產(chǎn)生耐藥性，且存在惡心、高血壓、肌痛等藥物不良反應(yīng)，而甲狀旁腺切除術(shù)存在氣管損傷、低血鈣等風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，微波消融(microwave ablation， MWA)逐漸用于治療SHPT[5]，且與傳統(tǒng)手術(shù)相比具有微創(chuàng)、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。本研究采用Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)MWA治療SHPT的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)自建庫(kù)至2020年12月的相關(guān)中、英文文獻(xiàn)，同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)；中文檢索詞：“甲狀旁腺亢進(jìn)”“繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)”“甲狀旁腺增生”“消融”“熱消融”“微波消融”，英文檢索詞：“hyperparathyroidism”“HPT”“secondary hyperparathyroidism”“SHPT”“hyperplastic parathyroid gland”“ablation”“thermal ablation”“microwave ablation”“MWA”“MW Ablation”。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為SHPT患者；②接受MWA治療；③評(píng)價(jià)指標(biāo)包括PTH、鈣和磷；④結(jié)果中包括并發(fā)癥，如低血鈣、聲音嘶啞、血腫、疼痛及皮膚燒傷等；⑤隨訪時(shí)間≥3個(gè)月；⑥回顧性研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例報(bào)告、社論、評(píng)論及會(huì)議摘要；②原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；③三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；⑤射頻消融、激光、超聲聚焦刀或酒精消融等治療；⑥樣本量小于5例。

1.2 數(shù)據(jù)提取 由2名醫(yī)師獨(dú)立從相關(guān)研究中提取數(shù)據(jù)，意見(jiàn)有分歧時(shí)由第3名醫(yī)師決定。提取數(shù)據(jù)包括：①第一作者及發(fā)表年份；②患者數(shù)量、年齡、性別；③病灶數(shù)目和大??；④消融前后血清PTH、鈣和磷水平；⑤隨訪時(shí)間；⑥并發(fā)癥。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名醫(yī)師采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)質(zhì)量評(píng)估量表分別評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，遇有分歧時(shí)經(jīng)協(xié)商決定。NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①患者選擇(4分)；②研究組可比性(2分)；③結(jié)果評(píng)估(3分)。NOS評(píng)分≥5分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 15.0統(tǒng)計(jì)分析軟件，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference, WMD)為療效分析統(tǒng)計(jì)量，以效應(yīng)量(effect size, ES)為并發(fā)癥分析統(tǒng)計(jì)量。計(jì)算I2，評(píng)估研究的異質(zhì)性,I2>50%且P<0.10為存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；反之采用固定效應(yīng)模型。以Egger分析評(píng)估文獻(xiàn)發(fā)表偏倚。每次刪除一項(xiàng)研究，確定該研究對(duì)總體結(jié)果的影響，并分析其敏感性。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)特征 初步檢索到499篇文獻(xiàn)，去除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)后獲得318篇文獻(xiàn)；通過(guò)閱讀題目、摘要及全文后，最終納入9篇文獻(xiàn)[6-14](圖1)、共249例SHPT患者(表1)，其中3篇[6-8]為回顧性隊(duì)列研究、6篇[9-14]為回顧性自我對(duì)照研究，均為高質(zhì)量研究。

表1 9篇納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 篩選文獻(xiàn)流程圖

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 PTH 9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了消融前PTH水平。其中6篇[7-9,11-13]涉及消融后1天PTH水平，文獻(xiàn)間存在明顯異質(zhì)性(I2=85.0%，P<0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示術(shù)后1天PTH水平顯著低于消融前[WMD=1 142.04，95%CI(783.03, 1 501.06)，P<0.001](圖2A)。

4篇[6-7,10-11]涉及消融后1周PTH和4篇[6-7,10,12]涉及消融后1個(gè)月PTH，文獻(xiàn)間均無(wú)明顯異質(zhì)性(1周：I2=0.0%，P=0.879；1個(gè)月：I2=5.6%,P=0.365)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示術(shù)后1周[WMD=859.85,95%CI(758.97,960.74),P<0.01]和1個(gè)月[WMD=800.29,95%CI(687.12,913.47)，P<0.001]PTH水平均顯著低于消融前(圖2B、2C)。

2篇[10,14]涉及消融后6個(gè)月PTH，其間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=15.3%,P=0.277)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，消融后6個(gè)月PTH水平顯著低于消融前[WMD=857.09，95%CI(746.07,968.11)，P<0.001](圖2D)。

圖2 MWA后SHPT患者PTH變化的Meta分析森林圖 A.消融后1天； B.消融后1周； C.消融后1個(gè)月； D.消融后6個(gè)月

2.2.2 血鈣 9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了消融前血鈣水平。6篇[7-9,11-13]涉及消融后1天血鈣水平，其間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0.0%,P=0.685)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示消融后1天血鈣水平顯著低于消融前[WMD=0.39,95%CI(0.33,0.45),P<0.001](圖3A)。

4篇[6-7,10-11]涉及消融后1周和1個(gè)月血鈣水平，文獻(xiàn)間存在明顯異質(zhì)性(1周：I2=92.7%，P<0.001；1個(gè)月：I2=92.5%,P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示消融后1周和1個(gè)月血鈣水平顯著低于消融前[1周：WMD=0.23,95%CI(0.02,0.43),P=0.028；1個(gè)月：WMD=0.29，95%CI(0.04,0.55),P=0.022](圖3B、3C)。

2篇[10,14]文獻(xiàn)涉及消融后6個(gè)月血鈣水平，其間存在明顯異質(zhì)性(I2=95.1%,P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示消融后6個(gè)月血鈣水平與消融前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.18,95%CI(-0.17,0.53),P=0.319](圖3D)。

圖3 MWA后SHPT患者血鈣水平變化的Meta分析森林圖 A.消融后1天； B.消融后1周； C.消融后1個(gè)月； D.消融后6個(gè)月

2.2.3 血磷 9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了消融前血磷水平。5篇[7,9,11-13]提及消融后1天血磷水平，其間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=26.9%，P=0.242)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示消融后1天血磷水平顯著低于消融前[WMD=0.29,95%CI(0.16,0.41),P<0.001](圖4A)。

4篇[6-7,10-11]提及消融后1周和1個(gè)月血磷水平，文獻(xiàn)間存在明顯異質(zhì)性(1周：I2=86.5%,P<0.01；1個(gè)月：I2=85.3%,P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示消融后1周血磷水平顯著低于消融前[WMD=0.31,95%CI(0.02,0.61),P=0.038]，消融后1個(gè)月血磷水平與消融前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.31,95%CI(-0.07,0.68),P=0.106](圖4B、4C)。

2篇[10-11]文獻(xiàn)涉及消融后6個(gè)月血磷水平，其間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=45.8%，P=0.174),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示消融后6個(gè)月血磷水平與消融前相比顯著降低[WMD=0.15,95%CI(0.01,0.30),P=0.040](圖4D)。

圖4 MWA后SHPT患者血磷水平變化的Meta分析森林圖 A.消融后1天； B.消融后1周； C.消融后1個(gè)月； D.消融后6個(gè)月

2.2.4 并發(fā)癥 9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了消融后并發(fā)癥情況。3篇[10-11,13]涉及消融后神經(jīng)損傷，其中迷走神經(jīng)損傷1例、喉返神經(jīng)損傷2例，文獻(xiàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0.0%,P=0.839)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示消融后神經(jīng)損傷發(fā)生率為1.20%[ES=0.02,95%CI(-0.00,0.05),P=0.089](圖5A)。

5篇[6-9,13]報(bào)道了低鈣血癥，文獻(xiàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=83.0%,P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示消融后低鈣血癥發(fā)生率為21.69%[ES=0.60,95%CI(0.39,0.81),P<0.001](圖5B)。

6篇[6,8-11,14]涉及聲音嘶啞，文獻(xiàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=11.6%,P=0.341)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示消融后聲音嘶啞發(fā)生率為5.62%[ES=0.06,95%CI(0.03,0.09),P<0.001](圖5C)。

圖5 MWA治療SHPT并發(fā)癥的Meta分析森林圖 A.神經(jīng)損傷； B.低血鈣； C.聲音嘶??； D.血腫

4篇[9,11-13]報(bào)道了血腫，其間無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=0.0%,P=0.682),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示消融后血腫發(fā)生率為1.61%[ES=0.03,95%CI(-0.01,0.06),P=0.095](圖5D)。

2.3 發(fā)表偏倚和敏感性分析 納入文獻(xiàn)偏倚漏斗圖大致對(duì)稱，即無(wú)明顯發(fā)表偏倚。每次刪除一項(xiàng)研究時(shí)，對(duì)結(jié)果無(wú)顯著影響。

3 討論

腎臟疾病改善全球預(yù)后臨床實(shí)踐指南建議可對(duì)藥物治療失敗的SHPT患者行甲狀旁腺切除術(shù)[15]，但手術(shù)創(chuàng)傷大，且SHPT患者多有基礎(chǔ)疾病如慢性腎病等而不宜手術(shù)。近年MWA已用于治療頭頸部腫瘤，但目前尚無(wú)明確證據(jù)證明其對(duì)SHPT的有效性和安全性。本研究Meta分析結(jié)果顯示，MWA治療SHPT安全有效。

MWA后PTH水平是代表療效的重要臨床指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，消融后1天、1周、1個(gè)月及6個(gè)月PTH水平均顯著低于消融前，與既往采用甲狀腺旁腺切除術(shù)報(bào)道[16-17]結(jié)果相近；消融后1天、1周和1個(gè)月血鈣水平均顯著低于消融前，消融后1天、1周及6個(gè)月血磷水平低于消融前。上述結(jié)果提示MWA可有效破壞甲狀旁腺組織，改善PTH、鈣及磷代謝失常。但本研究結(jié)果顯示MWA后1個(gè)月血磷水平與消融前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與MONTENEGRO等[18]的結(jié)果相似，尚需進(jìn)一步觀察。

本研究發(fā)現(xiàn)MWA治療SHPT并發(fā)癥發(fā)生率較低，其中神經(jīng)損傷發(fā)生率僅1.20%，9項(xiàng)研究所含249例SHPT患者中，僅3例MWA后出現(xiàn)神經(jīng)損傷，包括1例迷走神經(jīng)損傷和2例喉返神經(jīng)損傷。既往研究[17,19]報(bào)道，甲狀旁腺切除術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率為24.3%～62.1%；本研究結(jié)果顯示MWA后低鈣血癥發(fā)生率為21.67%。TOMINAGA等[20]報(bào)道，SHPT患者甲狀旁腺切除術(shù)后聲音嘶啞發(fā)生率為2.9%。本研究顯示MWA后聲音嘶啞發(fā)生率為5.62%，提示MWA并未降低聲音嘶啞風(fēng)險(xiǎn)，原因可能包括兩方面：①本研究對(duì)象多數(shù)為不適宜接受手術(shù)切除的SHPT患者，基礎(chǔ)狀態(tài)不佳，且合并癥較多，可能導(dǎo)致消融后并發(fā)癥發(fā)生率較高；②消融前常于增生甲狀旁腺周圍注射隔離液(1∶3利多卡因生理鹽水溶液)，以保護(hù)鄰近重要組織、器官和神經(jīng)，利多卡因的麻醉作用可能導(dǎo)致術(shù)后暫時(shí)性聲音嘶啞。

本研究的局限性：①納入文獻(xiàn)均為回顧性分析，可能存在一定選擇偏倚；②MWA近年始用于治療SHPT，納入文獻(xiàn)及患者數(shù)量均有限；③納入文獻(xiàn)均為單中心研究，尚需多中心研究繼續(xù)觀察。

綜上，MWA治療SHPT有效且安全。