梁柱業(yè)

(廣東工業(yè)大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院，廣東 廣州 510006)

速溶性藥物相比傳統(tǒng)的藥物具有吸收快、利用度高和便于服用等突出的優(yōu)點(diǎn)，有更加廣闊的應(yīng)用場(chǎng)景，可以使一些特殊患者更加方便地服用，例如急性疼痛癥患者、老年人、兒童或者其他進(jìn)食有障礙的人員，因此吸引了越來(lái)越多研究人員的注意[1]。自1986年被研制成功以來(lái)，經(jīng)過(guò)幾十年的深入研究，速溶性藥物在制備工藝上已經(jīng)日臻完善，常見(jiàn)的制備方法有溶劑澆鑄法、半固態(tài)澆鑄法、熱熔擠出法、固體分散體擠出法、滾制法和噴霧法等[2]。隨著技術(shù)的迭代更新，人們發(fā)現(xiàn)利用靜電紡絲工藝來(lái)制備載藥纖維膜也具有應(yīng)用前景，而離心紡絲工藝制備的纖維薄膜具有蓬松的特性，因此孔隙率更高，這更有利于液體快速浸潤(rùn)纖維膜，更適宜用來(lái)作為快速釋放藥物的載體。此外，利用離心紡絲工藝制備的載藥纖維膜具有更高的安全性，因?yàn)槿彳浀睦w維膜在口中可能僅需幾秒就能完全溶解，這能有效防止誤吞藥片而導(dǎo)致窒息。因此，基于離心紡絲工藝制備的藥物快速釋放纖維膜具有廣闊的應(yīng)用前景。

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 儀器與材料

離心紡絲實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，自制；TM3030掃描電子顯微鏡，日立高新技術(shù)公司；Nicolet IS50傅立葉變換紅外光譜儀，美國(guó)賽默飛世爾科技；D8 ADVANCEX射線衍射儀，德國(guó)布魯克公司；DSC8000差示掃描量熱儀，珀金埃爾默股份有限公司。

聚乙烯吡絡(luò)烷酮(PVP，K90)、聚氧化乙烯(PEO，Mv=300000)、對(duì)乙酰氨基酚(APAP)、乙醇、溴化鉀，以上所有材料均采購(gòu)自上海麥克林生化科技有限公司，純度為分析純，所用蒸餾水為實(shí)驗(yàn)室自制。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

首先配制質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12.5%的PVP/PEO/APAP混合溶液，其中PVP與PEO比例為4:1，APAP占溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%，使用高精度電子秤稱(chēng)量按比例稱(chēng)量PVP、PEO與APAP放置于玻璃瓶，接著按照比例加入乙醇，然后使用磁力攪拌器攪拌12 h使溶質(zhì)充分溶化，得到含有藥物成分APAP的混合溶液備用。使用自制的離心紡絲實(shí)驗(yàn)平臺(tái)進(jìn)行載藥纖維膜的制備，實(shí)驗(yàn)條件如下：噴絲頭轉(zhuǎn)速6000 rpm，噴絲孔直徑0.2 mm，環(huán)境溫度36 ℃。纖維膜制備完畢之后使用掃描電子顯微鏡觀察纖維的形貌，使用傅立葉變換紅外光譜儀對(duì)纖維進(jìn)行紅外光譜的測(cè)定，使用X射線衍射儀進(jìn)行結(jié)晶度測(cè)試，使用差示掃描量熱儀測(cè)定樣品的DSC圖像。最后將纖維膜使用φ20 mm的模具裁剪成圓形樣品，使用鑷子將樣品迅速放進(jìn)蒸餾水中進(jìn)行快速溶解實(shí)驗(yàn)，觀察載藥纖維膜的速溶效果。

2 結(jié)果與討論

2.1 載藥纖維膜的形貌

如圖1所示為載藥纖維膜的實(shí)物圖，可以看到纖維薄膜的形貌良好，沒(méi)有明顯的瑕疵，用手觸摸纖維質(zhì)感柔軟，具有一定的韌性。如圖2所示為載藥纖維膜SEM圖與直徑統(tǒng)計(jì)圖，可以看到纖維成形狀態(tài)良好，均一性也較好，沒(méi)有出現(xiàn)有串珠的情況，纖維的平均直徑為5.07 μm，纖維直徑標(biāo)準(zhǔn)差為1.43 μm。

圖1 載藥纖維膜實(shí)物圖Fig.1 Drug-loaded fiber membrane

圖2 載藥纖維膜SEM圖與直徑統(tǒng)計(jì)圖Fig.2 SEM and diameter statistics of drug-loaded fiber membrane

2.2 FTIR結(jié)果分析

APAP和PVP/PEO之間的相互作用可以使用紅外光譜來(lái)表征，如果他們之間不相容，則會(huì)觀察到固相分離。PVP的紅外光譜如圖3的a線所示，在3451 cm-1附近由于水的存在而出現(xiàn)寬峰(O-H伸縮振動(dòng)區(qū))，在2924 cm-1附近出現(xiàn)C-H伸縮振動(dòng)區(qū)，1654 cm-1和1290 cm-1處分別因?yàn)镃=O和C-N的伸縮振動(dòng)而出現(xiàn)吸收峰[3]。PEO的紅外光譜圖像如圖3的b線所示，其特征峰位于1109 cm-1附近，該特征峰是由于C-O-C的伸縮振動(dòng)而產(chǎn)生的[4]。1343 cm-1和1360 cm-1處的因-CH2彎曲振動(dòng)而產(chǎn)生的雙重峰通常用來(lái)確認(rèn)PEO中結(jié)晶相是否存在[5]。APAP的紅外光譜如圖3的c線所示，其特征峰在3325 cm-1位置處，是由于N-H的拉伸振動(dòng)而產(chǎn)生的，而3164 cm-1位置處的峰值可能是由于OH及其他官能團(tuán)引起的峰值疊加而形成的，1655 cm-1位置處的峰值是由C=O拉伸振動(dòng)而產(chǎn)生的。APAP與PVP和PEO的最大區(qū)別在于其分子具有苯環(huán)結(jié)構(gòu)，1611 cm-1、1507 cm-1和1443 cm-1處的峰值就是由于苯環(huán)上的C-C拉伸振動(dòng)而形成的[6]。載藥纖維薄膜的紅外光譜圖和原料的紅外光譜圖相比有了明顯的變化，PVP、PEO和APAP的特征峰值都能在纖維膜的紅外光譜上找得到，但是有的特征峰值產(chǎn)生了位移、強(qiáng)度降低、消失或者疊加增強(qiáng)。載藥纖維膜的有效成分是APAP，其對(duì)應(yīng)的特征峰在纖維膜的紅外圖譜上都能找到，這說(shuō)明APAP與聚合物有良好的相容性，而且指紋區(qū)的許多峰值的位置有微小的改變，根據(jù)文獻(xiàn)的研究，這可能是因?yàn)椴煌镔|(zhì)官能團(tuán)之前存在互相作用，這有助于APAP在PVP和PEO基體中穩(wěn)定存在，藥物與聚合物良好的相容性有助于提高藥物的崩解率[7]。

圖3 紅外圖譜：(a)PVP、(b)PEO、(c)APAP、 (d)載藥纖維膜Fig.3 Infrared spectrum: (a) PVP, (b) PEO, (c) APAP, (d) drug-loaded fiber membrane

2.3 XRD結(jié)果分析

本文使用X射線衍射法研究載藥纖維膜的物理狀態(tài)。如圖4的a線所示，PVP的X射線衍射圖沒(méi)有明顯的衍射峰出現(xiàn)，在2θ值為11.72°和20.84°兩個(gè)地方出現(xiàn)了寬暈，這說(shuō)明PVP是以無(wú)定型狀態(tài)存在的。PEO的衍射圖像如圖4的線b所示，可以在2θ值為19.12°和23.30°兩處觀察到較為尖銳的衍射峰，這表明PEO存在結(jié)晶。而APAP的X射線衍射圖如圖4的c線所示，其特征峰值出現(xiàn)在2θ值為12.20°、15.50°、18.30°、20.46°、24.46°和32.64°等多處，這些都表明APAP是一種結(jié)晶材料。觀察纖維膜的X射線衍射圖線(圖4，線d)可以發(fā)現(xiàn)，圖線較為平滑，上述三種物質(zhì)的衍射特征峰在基本已經(jīng)消失，在2θ值為19.08°和23.22°兩處可以看到有小的衍射峰出現(xiàn)，和PEO的衍射峰十分接近，這可能是因?yàn)槔w維膜里面還含有少量PEO晶體。但是APAP的特征衍射峰在纖維膜的X射線衍射圖線上已經(jīng)觀察不出來(lái)了，這說(shuō)明APAP以無(wú)定型態(tài)很好地和載體融合在一起。

圖4 XRD圖：(a)PVP、(b)PEO、(c)APAP、 (d)載藥纖維膜Fig.4 XRD pattern: (a) PVP, (b) PEO, (c) APAP, (d) drug-loaded fiber membrane

2.4 DSC結(jié)果分析

差示掃描量熱法(DSC)被廣泛用于確定物質(zhì)之間的相互作用。當(dāng)客體分子與主體形成包合物時(shí)，它們的熔點(diǎn)、沸點(diǎn)或升華點(diǎn)消失或轉(zhuǎn)移到更高的溫度。從PVP的DSC曲線(圖5，a線)可以看出，在104.87 ℃附近的范圍內(nèi)有一個(gè)較寬的吸熱峰，這是由于PVP失水，在比較大的溫度范圍內(nèi)吸熱，而PVP是以無(wú)定型態(tài)存在的，所以沒(méi)有明顯的融化峰出現(xiàn)。PEO的DSC圖線如圖5的b線所示，在70.51 ℃的時(shí)候可以看到熔融吸熱峰，這表明PEO原材料里面存在結(jié)晶。APAP的DSC圖線如圖5的c線所示，可以明顯地觀察到其在171.08 ℃處有尖銳的吸熱峰，對(duì)應(yīng)其熔點(diǎn)，這也說(shuō)明其以結(jié)晶態(tài)存在。載藥纖維膜的DSC如圖5的d線所示，曲線較為平滑，PVP和APAP的吸熱峰均未在曲線上觀察到，這說(shuō)明PVP和APAP在纖維膜中均以無(wú)定型態(tài)存在。而在61.34 ℃處依舊可以看到一個(gè)小的熔融吸熱峰，這表明纖維膜里面也存在結(jié)晶，又觀察到PEO的熔融吸熱峰在70.51 ℃處，和纖維膜的出峰處接近，這可能是因?yàn)樵谌芤喝軇]發(fā)轉(zhuǎn)變成固體時(shí)PEO發(fā)生了再結(jié)晶的行為，而PEO和PVP或者APAP的相互作用影響了晶體形成，從而導(dǎo)致PEO熔點(diǎn)降低[8]。同樣的結(jié)果在XRD圖像上也可以觀察到，以上結(jié)果和XRD分析的結(jié)果相吻合。

圖5 DSC圖：(a)PVP、(b)PEO、(c)APAP、 (d)載藥纖維膜Fig.5 DSC chart: (a) PVP, (b) PEO, (c) APAP, (d) drug-loaded fiber membrane

2.5 載藥纖維膜的速溶性實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

載藥纖維膜的速溶實(shí)驗(yàn)如圖6所示，每個(gè)小圖的右下角標(biāo)示了時(shí)間，可以清楚地看到載藥纖維膜樣品在放進(jìn)蒸餾水的一瞬間就開(kāi)始崩解成小塊并迅速向四周擴(kuò)散，樣品在3 s內(nèi)溶解了大部分，其余沒(méi)有溶解的也崩解成細(xì)小的顆粒，漂浮在水面上。隨著時(shí)間的推移，纖維溶解速度逐漸變慢，但是在9 s內(nèi)基本完全溶解，因此可以看出載藥纖維膜的溶解速度是很快的。載藥纖維膜能夠快速溶解和以下三點(diǎn)因素相關(guān)：第一點(diǎn)是通過(guò)離心紡絲工藝制備的纖維具有蓬松的特點(diǎn)，孔隙率高，同時(shí)微納米級(jí)別的纖維具有很高的比表面積，這些特點(diǎn)使纖維與水的接觸面更大；第二點(diǎn)是載藥纖維的聚合物載體PVP和PEO都具有親水性，易于溶于水中；第三點(diǎn)是載藥纖維的各組分是以無(wú)定型態(tài)存在，在遇到水之后不需要經(jīng)歷晶體溶解過(guò)程，進(jìn)而加快了溶解的速度[9]。

圖6 載藥纖維速溶實(shí)驗(yàn)過(guò)程圖Fig.6 Fast dissolution experiment of drug-loaded fiber

3 結(jié) 論

以APAP作為目標(biāo)藥物，以PVP和PEO為載體，制備了載藥纖維膜，利用SEM、FTIR、XRD和DSC等對(duì)載藥纖維膜測(cè)試表征，并進(jìn)行了載藥纖維的快速溶解實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如下：SEM圖顯示載藥纖維形貌良好，無(wú)明顯瑕疵；FTIR結(jié)果顯示纖維膜中含有目標(biāo)藥物APAP； XRD和DSC等結(jié)果顯示，APAP和PVP、PEO具有良好的相容性，三種物質(zhì)均以無(wú)定型狀態(tài)存在；快速溶解實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明載藥纖維樣品在3 s內(nèi)大部分溶解，其余部分在9 s內(nèi)也基本溶解。基于以上分析，離心紡絲工藝適用于制備用于藥物快速釋放的纖維膜。